【衡道丨文献】具有平滑肌瘤样形态的转移性子宫炎性肌纤维母细胞瘤

子宫炎性肌纤维母细胞瘤（IMTs）是一类罕见的子宫间叶性肿瘤，常伴有ALK基因重排及较低的转移风险。子宫IMTs形态上常有局灶黏液样的背景，然而少部分肿瘤形态特征与平滑肌瘤非常相似，易造成误诊。2022年8月Kuisma等报道了11例平滑肌瘤样形态的子宫IMTs。之后，Kyle M等于2023年6月在《Modern Pathology》发表题为“Leiomyoma-like Morphology in Metastatic Uterine Inflammatory Myofibroblastic Tumors”的文章，详尽报道了三例具有平滑肌瘤样形态的转移性子宫IMTs。

深圳市南方科技大学医院病理科邓威老师特将该文献要点编译介绍给大家，供相关医师参考。

研究介绍

一、病程特点

病例1：

45岁，因月经过多，怀疑子宫平滑肌瘤而行子宫切除术。送检组织灰白、质韧、结节状，因组织破碎，肿块大小和边界无法评估。镜下肿瘤由呈交叉短束状紧密排列的梭形细胞构成，细胞较稀少，含中等量嗜酸性胞浆和两端钝圆的卵圆形核（图1A-B），背景未见黏液样及透明变性区域，细胞轻度异型，核分裂象3个/10HPF，肿瘤间质少量炎症细胞浸润，为淋巴细胞，偶见浆细胞，未见坏死及脉管侵犯。原单位诊断平滑肌瘤。

100个月后，患者自觉脐周肿物就诊，切除肿物大小4cm，边界清楚，切面灰白、质韧。镜下肿瘤边界平滑，形态与前次子宫肿瘤类似，核分裂象5个/10HPF，间质内轻度淋巴浆细胞浸润（图1C-D），外院诊断为核分裂活跃的平滑肌瘤。

5个月后，病人因便秘就诊，腹部CT显示乙状结肠部分梗阻伴肠管扩张。术中可见一肿物起至左侧输卵管周围，达至乙状结肠，肿块局部与膀胱顶粘连，膀胱与输尿管表面见多处卫星病灶，行肿块、左侧附件及部分结肠完整切除术。送检肿物大小4cm，与周围软组织紧密粘连，切面灰白、质韧。镜下肿物呈现浸润性的边界，侵犯肠壁全层（图1E），形态特征与第一次复发的形态相似，但细胞排列呈长束状，细胞密度增加，核轻-中度异型，核分裂象10个/10HPF，间质淋巴细胞罕见（图1F），未见坏死。

借阅原单位切片和复发肿块切片，三次切片肿瘤细胞均弥漫强表达desmin和SMA，60%-90%的细胞ALK呈胞浆颗粒状强阳性表达；输卵管周围/结肠复发肿块FISH检测显示ALK基因重排；子宫原发肿块和输卵管周围/结肠复发肿块RNA测序均显示ACTG2-ALK融合基因转录子（ACTG2第2号外显子和ALK第18号外显子）。故最终诊断恶性IMTs。

患者术后行吉西他滨及紫杉醇联合化疗，并辅以膀胱输尿管周围减瘤术。随后克唑替尼靶向维持治疗使患者达到了较长期的临床缓解，自原发肿块切除日算起168个月后未见复发。

图1 病例1: 原发子宫“平滑肌瘤样”IMT，细胞致密束状排列（A），细胞呈胖梭形，核两端端钝圆，轻度异型（B）。100个月后腹壁复发肿物，边界清楚（C），与原发肿物形态相似，呈“平滑肌瘤样”（D）。105个月第二次复发肿物，侵犯结肠肠壁（E），细胞呈长束状排列，细胞密度中等，轻-中度异型，核分裂象增多（F）。

病例2：

43岁，因腹痛就诊，发现子宫肿物11cm，行肿块切除术。肿块由多个灰白、质硬结节组成，共15cm。镜下肿瘤呈浸润性边界，由黏液样区域（50%），致密的束状区（40%）和透明变区域（10%）构成，细胞整体密度较低（图2A），大部分肿瘤细胞呈梭形（>95%；图2B），偶见散在圆形至卵圆形神经节样细胞，细胞核奇异皱缩，核仁明显（<5%）。细胞轻-中度异型，核分裂象2个/10HPF。间质见显著炎症细胞浸润，以淋巴细胞、浆细胞为主，偶见嗜酸性粒细胞，在黏液样区炎症细胞更密集。10%的区域可见梗死，无脉管侵犯。免疫组化SMA、desmin弥漫强阳性，约80%的细胞ALK显示中-强颗粒状胞浆阳性。原单位诊断IMT。患者行子宫切除术（切片无法复看），病理报告未见肿瘤残留。

术后50个月，患者因切口疝来我院行外科修补术治疗。术中在侧腹壁及肝脏表面各见一枚小于1cm的可疑结节。侧腹壁结节切除送检，结节边界清楚，大小0.9cm。镜下主要由致密短束状排列的胖梭形细胞构成，细胞较丰富，含中等量嗜酸性胞浆，核两端钝圆伴轻度异型，核分裂象1个/10HPF（图2C-D），间质淋巴细胞罕见，未见坏死和脉管侵犯。免疫组化desmin、SMA、MSA弥漫强阳性。虽然形态学符合平滑肌瘤，但考虑到患者子宫IMT的病史，故加做ALK，结果显示40%的肿瘤细胞胞浆颗粒状强阳性。RNA测序显示FN1-ALK融合基因（FN1第1号外显子与ALK第8号外显子）。子宫原发肿瘤由于RNA降解，测序失败，但FISH检测显示存在ALK基因重排。

病人选择密切随访，不做进一步治疗。随访55个月未见复发转移。

图2 病例2：经典的子宫IMT由疏松黏液样区和致密束状区混合构成（A），黏液样区肿瘤细胞长梭形（B）；50个月后腹壁及肝脏表面复发肿瘤，腹壁处肿瘤边界清楚（C），主要由轻度异型的梭形细胞构成，细胞核两端钝圆，呈“平滑肌瘤样”形态（D）。

病例3：

34岁，因腹痛发现子宫肿块而行肿块切除术。送检标本为破碎灰白色组织一堆，共11cm。镜下肿瘤见微小浸润性边界，肿瘤由黏液样区（40%）和致密束状区（60%）构成（图 3A），细胞主要为长梭形，中等密度，胞浆嗜酸性（图 3B），细胞中度异型，核分裂象2个/10HPF，肿瘤间质内见均匀分布的中等量淋巴浆细胞浸润，未见坏死及脉管侵犯。免疫组化desmin弥漫强阳性，约90%的肿瘤细胞ALK呈胞浆颗粒状强阳性。FISH证实存在ALK重排，故诊断IMT。

三个月后，患者影像学检查发现肺部结节（结节大小未知）。活检显示结节由致密束状排列的梭形细胞构成，细胞中等密度，含中等量嗜酸性胞浆，细胞核胖梭形，两端钝圆伴轻度异型，未见核分裂（图 3C），未见坏死、脉管侵犯及明显炎症细胞浸润；免疫组化desmin、SMA、MSA及calponin呈弥漫强阳性，故整体上符合平滑肌瘤。但考虑到前次子宫IMT病史，行ALK免疫组化检测，结果显示90%的肿瘤细胞呈胞浆颗粒状强阳性（图 3D）。肺部结节RNA测序失败，但子宫原发肿瘤RNA测序结果显示存在IGFBP5-ALK融合转录子（IGFB5第1号外显子和ALK第9号外显子）。该患者失访。

图3 病例3：经典的子宫IMT由疏松黏液样区和致密束状区构成，间质内中等量淋巴浆细胞浸润（A），肿瘤细胞呈长梭形（B）；3个月后发现肺部转移性孤立结节，活检呈平滑肌瘤样形态，由短束状排列的胖梭形细胞构成，细胞形态温和（C），然而ALK免疫组化显示胞浆颗粒状着色（D）。

二、具有平滑肌瘤样形态的复发性子宫IMTs的临床及病理特征总结

表1

讨论

长期以来，IMTs被认为是发生在肺、膀胱和软组织等部位的肿瘤，但最近有文献报道该肿瘤在子宫也可发生。镜下IMTs经典形态为束状或席纹状排列的梭形肿瘤细胞，伴程度不等的黏液样背景及混合性炎症细胞浸润。目前已报道了四种形态学类型，分别为黏液样型、致密束状型、透明变性型以及相对罕见的大量炎症细胞型。子宫IMTs常常表现为黏液样区及致密束状区交错排列，少量病例可见透明变性的成分。肿瘤细胞呈胖梭形伴少至中等量的嗜酸性胞浆，核细长，偶见偏胖核，核两端钝圆；上皮样形态较少见，可出现从胞浆少的小圆细胞到含丰富的嗜酸性胞浆的大细胞形态。形态学呈片状分布的上皮样细胞伴空泡状核及明显核仁，间质大量炎症细胞浸润的IMT被命名为“上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤”。一些IMTs可见散在神经节样的细胞伴核异型，细胞胞浆丰富嗜酸性。IMTs可见各种程度核异型，但大部分仅轻度异型，间质内炎症细胞常为淋巴浆细胞，也可见中性粒细胞及嗜酸性细胞。

少数子宫IMTs形态与平滑肌瘤极为相似，由穿插排列的束状梭形细胞构成，细胞核两端钝圆，间质内炎症细胞很少或者缺乏。最近Kuisma等报道了这类“平滑肌瘤样”的IMTs，病例随访期间均无复发。由于形态学特征的重叠，过去许多子宫IMTs可能被误诊为平滑肌瘤、恶性潜能未定的平滑肌肿瘤，或者黏液样平滑肌肉瘤，而这些肿瘤免疫组化均表达SMA、desmin和caldesmon，使得IMT和平滑肌肿瘤的鉴别更加困难。通过免疫组化证实ALK阳性，抑或FISH或RNA测序检测存在ALK基因重排都有助于诊断IMT。大约50%的子宫外IMTs发生ALK基因重排，而发生ALK基因重排的子宫IMTs可达90%以上，并且ALK的蛋白表达与基因重排具有较强的一致性。目前已发现大量ALK融合伴侣基因，包括IGFBP5、THBS1,FN1,DES,TIMP3,DCTN1,SEC31A,TPM3和PPP1CB。大部分上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤具有RANBP2-ALK或者RRB1-ALK重排。极少数肿瘤（例如具有IGFBP5-ALK或者FN1-ALK的重排的IMTs）FISH结果为假阴性，这是因为这些伴侣基因与位于2号染色体上的ALK距离太近。因此当形态学符合，FISH检测阴性时，加做其他分子学检测可能会对诊断有帮助。此外，极少量子宫IMTs发现有酪氨酸激酶融合基因（如ROS1、RET等），而不是ALK融合基因，因此当肿瘤形态上怀疑IMT，而ALK阴性时，可考虑加做其他检测，如RNA测序来检测这类罕见的融合基因。

Kyle M的这篇文章报道了三例形态上类似经典平滑肌瘤的复发性子宫IMTs，其中两例原发的子宫IMTs显示经典的IMT形态学特征，包括黏液样区域，中等至显著的炎症细胞浸润，这与复发时呈现的平滑肌瘤样形态，如缺乏明显细胞异型及核分裂象，缺少或者偶见炎症细胞浸润迥然不同。在最近有关子宫IMTs的一个系列病例报道中，Malpica等描述了一例以黏液样特征为主的子宫IMT，在多次复发后转变为致密束状排列特征，肿瘤细胞同时也显示了核不典型性，细胞密度增加，核分裂象增多，这与Kyle M等介绍的复发病例呈现出的温和的平滑肌瘤样形态不同。Kyle M等是首次报道了具有平滑肌瘤样形态的复发子宫IMTs。

第三例患者原发子宫肿瘤呈现平滑肌瘤样形态，最初诊断为平滑肌瘤，后续复诊发现具有ALK基因重排。此类具有平滑肌瘤样形态的子宫IMTs之前很少被描述，而子宫平滑肌瘤临床相对常见，因此造成了诊断陷阱。Kuisma等报道的一系列子宫平滑肌瘤样IMTs因未见子宫外扩散和复发，故认为子宫IMTs具有相对惰性的生物学行为。而Kyle M的这篇文章第一次报道了具有平滑肌瘤样形态特征的复发子宫IMTs。第一次复发病灶形态相对温和，而第二次复发显示肿瘤浸润/破坏性生长，细胞密度增加，细胞轻-中度异型，核分裂象增加，这些特征导致最初考虑为低级别平滑肌肉瘤。这例患者复发是发生在首次确诊的100个月以后，这个随访时间超过了之前类似报告病例的随访时间，随访持续时间过短可能是Kuisma等报道的一系列病例未发现复发的原因。

Kyle M的这篇文章也显示出预测子宫IMTs生物学行为非常困难。虽然出现肿瘤大小＞7cm、中-重度细胞异型、核分裂活跃、坏死以及淋巴血管侵犯这些特征提示预后不良，但Malpica等报道的一些IMTs病例没有这些特征也出现了复发或转移。Bennett等发现出现以致密束状排列方式为主的肿瘤细胞形态与复发相关，但也有研究发现以黏液样形态特征为主的病例有更高的复发风险。

尽管部分专家认为这些报道病例基于其形态学应诊断为平滑肌瘤，但由于存在ALK重排，并且在其中两例中看到了子宫原发肿瘤呈IMTs典型的形态，而复发时表现为平滑肌瘤样形态这一转变过程，因此作者更倾向于诊断为IMTs。诊断为IMT实则强调了ALK基因重排的存在和临床使用络氨酸激酶抑制剂，如克唑替尼治疗的潜在效力。前期研究已经确定了对伴有ALK基因融合的子宫间叶性肿瘤使用络氨酸激酶抑制剂的可行性。文章中一例患者从相应靶向治疗中获得了持久的临床疗效。随着近年来临床对子宫IMTs认识的加深，目前临床上诊断平滑肌肉瘤的病例虽然可能伴有ALK拷贝数的异常，但已基本除外存在ALK融合基因。

综上，这篇文章报道了三例复发性子宫IMTs，其复发病灶具有平滑肌瘤样形态，同时第一次报道平滑肌瘤样子宫IMTs在长期随访中发生转移。尽管此类肿瘤较难识别，尤其是在患者有子宫IMT病史而临床未知的情况下，进行ALK免疫组化检测有助于帮助诊断，从而识别出能从酪氨酸激酶抑制剂治疗中获益的患者。

参考文献

1. Devins, K. M., Samore, W., Nielsen, G. P., Deshpande, V. & Oliva, E. Leiomyoma-like Morphology in Metastatic Uterine Inflammatory Myofibroblastic Tumors. Modern Pathology 36, 100143 (2023).