NEJM：FDA审批Bedaquiline—耐药结核病的利弊权衡

2012年底，美国食品和药品监督管理局（FDA）批准了bedaquiline，用于治疗目前治疗无效的多重耐药结核病。FDA在审查bedaquiline的市场应用时面临一个矛盾。该药物的临床2期研究表明，尽管bedaquiline可以显著提高患者痰结核分枝杆菌培养阴转率，但服用bedaquiline治疗组患者的死亡率要高于对照组的患者。

鉴于死亡率上的不平衡，bedaquiline的批准遇到了一些困难。但是FDA的市场审查依赖于复杂的风险–效益评价。

根据世界卫生组织（WHO）的数据，全球结核病负担仍然巨大。2012年估计有860万新发病例。如果没有经过有效的治疗，结核病常伴随着高死亡率。在HIV阴性痰涂片阳性的肺结核患者病例中，10年的病死率为70%。这样的病例在27个多耐药肺结核高负担国家越来越多；2012年的全球发病例近45万。

bedaquiline是抗分枝杆菌的新作用机制是抑制结核分枝杆菌的ATP合成酶，从而消耗细胞的能量。由于其作用机制不同于其他的抗结核药物，其对耐多药结核分枝杆菌有效。根据FDA的加速审批规则，批准bedaquiline用于那些严重的或有生命危险的病人。加速审批的药物主要由于其可能预见的临床获益（例如痰培养的阴转）。

2期临床试验的两个阶段提供的证据表明了bedaquiline的安全性和有效性。研究对象纳入的标准为痰涂片阳性和至少对三种抗结核药物敏感。由于这种敏感性，参加研究的患者都接受一个积极的方案。优选的背景方案一般是卡那霉素，氧氟沙星，乙胺丁醇，吡嗪酰胺，和丝氨酸或苯环丝氨酸（按照一定的标准进行替换）。

在第一阶段，47例患者以双盲的方式被随机分配入安慰剂组或bedaquiline治疗组，共治疗8周。在8周的治疗试验期结束时，bedaquiline治疗组患者的痰培养转阴率（48%）显著高于安慰剂组（9%）。

在第二阶段，患者还是按照双盲的方式被随机分配到安慰剂组或bedaquiline组，共治疗24周。Bedaquiline治疗组79例，安慰剂组81例。在第二阶段，bedaquiline组的痰培养转阴中位时间较安慰剂组明显缩短（83天 vs 125天）。这两个阶段的临床试验都表明，bedaquiline可有效提高痰培养的转阴率。

在一项开放标签、单组包括了233例患者的临床试验中，其中一些人的结核病已被证明对多种药物耐药（包括异烟肼和利福平），研究结果发现痰培养转阴的平均时间是57天。这一时间与上述的研究大致符合。

在bedaquiline的临床2期研究中，bedaquiline治疗组患者的死亡例数要明显高于安慰剂组：安慰剂组81例患者中有2例死亡，而79例 bedaquiline治疗患者中有10人死亡。其中bedaquiline组中有1人在随访130周时死于机动车事故，故不作进一步分析。

根据FDA的评估，安慰剂组的死亡病例似乎与疾病的进展相关，bedaquiline组9人中有5人的死因与之相同。其他4例患者具体死因不明。bedaquiline治疗组死亡病例中有一例患者死亡发生在试验开始后的24周；余下的8例患者死亡时间的中位数为患者结束治疗的329天之后。

这种死亡率的失衡得到了巨大的关注；然而，鉴于服用bedaquiline和死亡之间的长时间跨度，即使考虑了bedaquiline的半衰期，也很难判断其是否与服用bedaquiline直接相关。

然而，该产品标签还是要突出该药物导致死亡率增加的严重性。死亡率必须在产品标签的多个位置上出现，包括一个严重警告，“警告和注意事项”部分和“副作用”部分。

此外，bedaquiline的使用只限于有限的耐多药结核病患者（例如，目前的药物无法进行有效的治疗）。根据FDA的评估，该人群服用bedaquiline，利大于弊。因为前面提到的历史数据显示，这些患者如果没有适当的治疗，其预后非常差。

作为bedaquiline加速审批的一部分，验证性试验可以进一步清晰地观察到bedaquiline相关的死亡率。其他重点事件如病人的存活率和复发率都将出现在验证试验中。虽然这些临床终点事件要比微生物学要更严格。同时要延长研究的时间，因为这些指标都将在治疗后12至24个月后进行评估。

在FDA考虑批准bedaquiline时，权衡了该药物对涂阳患者、多药耐药肺结核患者的效应。这些患者没有相应的治疗方案，死亡率相当高。结核病的不合理治疗会导致包括疾病的进展，这在某些情况下会是致命的，并会产生耐药性。不仅对于患者，同时也增加了更广泛人群感染结核病的风险。

Bedaquiline的有限使用可以满足相当多患者的的需要，而且效益大于风险。至关重要的是，医生和耐多药结核病患者要仔细考虑这一信息，以及治疗不足和耐药性增加的潜在后果。

原始出处

Cox E1, Laessig K.FDA approval of bedaquiline--the benefit-risk balance for drug-resistant tuberculosis.N Engl J Med. 2014 Aug 21