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10天登陆7市！奥密克戎BA.5袭来，真的是“史上传播力最强”的病毒吗？

2022-07-15 Swagpp MedSci原创

重症率奥密克戎BA.5R0值
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R0=18.6的奥密克戎BA.5，究竟有多糟糕？

距离上次清零已4个月有余的古城长安，在7月初又一次迎来了疫情。只不过，这一次面对的是奥密克戎变异株BA.5。
 
自7月2日发现首例病例至5日病毒基因溯源结果出来，短短3天时间，西安市累积报告29例本土感染者。
 
市疾控中心副主任马超锋在疫情发布会上强调，奥密克戎变异株BA.5.2分支比其他流通的变异株，比如导致年初我国本土病例激增的BA.2，传播速度更快、感染的病例CT值低、传染性强，需高度重视。
 
西安打响了对抗BA.5的首战。这是中国大陆第一次直面“迄今最糟糕的突变株”奥密克戎BA.5毒株，所有人都如临大敌。
 
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图源：新华网

 
仅在西安之后，BA.5很快又登陆了首都。7月6日，北京市疾控中心实验室对前日通报的3名感染者标本进行基因测序，结果显示病毒均属于奥密克戎变异株BA.5.2分支，初步考虑疫情为输入病例引起的本土聚集性疫情。
 
紧接着，截至13日的短短9天时间内，大连、上海、天津、青岛等7地相继检测出BA.5，其中不乏超千万人口的城市。部分省市甚至出现了多变种叠加传播的复杂局面，让疫情形势更加扑朔迷离。
 
张伯礼院士在接受记者采访时，表示出自己的担忧。“近期，西安、北京突发的疫情均由新冠病毒的新变种BA.5引起，这意味着BA.5毒株已传入我国境内并造成本土传播，此轮疫情形势需要高度重视。”
 
此外，他还强调，南非最新研究结果显示，BA.5毒株的R0值高达18.6，是目前已知的传播能力最强的病毒。
 
R0=18.6！这一数值简直令人惊悚！
 
甚至有人搬出了高传染性病毒中的“天花板”——麻疹病毒，其R0值才不过12-18。也就是说，奥密克戎BA.5毒株的传播力度直逼人类已知病毒的最高级别，说它是“目前已知传播力最强的病毒”似乎并不为过。
 
然而，情况真有这么“糟糕”吗？
 
01 
现阶段单看R0值
多少有些“耸人听闻”
 
后疫情时代，R0值这个本属于流行病学的概念，却成了人们茶余饭后的谈资。
 
那么R0=18.6是从何得来的？
 
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图源：卫报

 
解释一下：
①一篇论文中提到BA.1的R0值=9.5
②一些国家观察到BA.2的传播速度是BA.1的1.4倍，得到BA.2的R0值=13.3
③在南非的感染数据显示，BA.4/5相比于BA.2的增长趋势非常类似于BA.2相比于BA.1的，也就是说BA.4/5的传播速度又是BA.2的1.4倍，得到BA.4/5的R0值=9.5*1.4*1.4=18.6
 
这个算法看起来很有道理，实际上漏洞百出，完全背离了R0值的定义。
 
R0，即基本传染数，是指在全无防护的情况下，平均每个感染病毒的人能传染给多少个人。
 
而该定义的重点在于“全无防护”，也就是说R0值要建立在“人群没有任何基础免疫以及防疫介入”的前提上。
 
而经新冠肆虐的两年多后，很难找到这样一个使奥密克戎变异株BA.5拥有R0=18.6的“未染新冠的净土”。无论是被动感染病毒，还是主动接种疫苗，全球已建立了基本的免疫屏障，再加上各种各样的防疫手段，都成为病毒实际传播路上的阻碍。
 
一名生物学博士也表示，R0=18这个算法是不对的。“实际上，R0值的计算一般都是通过复杂的建模推导，一些相关的因素包括人群中的互相接触程度（感染者与易感人群能互相接触的机会）、疾病的传染期（传染期越长，R0会更高）等。”
 
所以，单谈R0值=18.6，是否有些“耸人听闻”呢？在后疫情时代，单谈R0值的意义似乎并不大。
 
02 
想要“出毒投地”
无非是增强免疫逃逸能力
 
事实上，全球不少学者都对BA.5有着“很高的评价”。自2022年4月奥密克戎BA.4/5首次由南非科学家发现以来，迅速蔓延至全球至少63个国家，一跃成为全球新主流。（详情见：Nature：奥密克戎不断进化新亚型，免疫逃逸更强，造成新一波流行）
 
Hello BA.5
 
这是美国斯克里普斯研究转化研究所所长Eric Topol于7月5日发表的一条推特。配图中，美国、英国、新西兰、法国等多国的新冠感染者人数都在近期明显回升，而BA.5正是背后的重要推手。
 
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美国各变异株占比（图源：CDC）

 
而Eric将奥密克戎变异株BA.5定义为“迄今最糟糕的突变株”（Worst version of the virus that we've seen）是基于何？
 
极强的免疫逃逸能力。
 
从最初的Alpha和Beta，到兴风作浪的Delta，再到持续至今的Omicron，一个新的病毒想要战胜前毒、出毒投地，无非就是增强其传播力+免疫逃逸能力， 换汤不换药罢了。在全球已建立起足够的免疫屏障的情况下，变异株BA.5想要掀起全球新一波流行，需要比BA.2更强的免疫逃逸能力。
 
而BA.5确实做到了。7月5日，来自哥伦比亚大学的研究团队在Nature上发表的论文Antibody evasion by SARS-CoV-2 Omicron subvariants BA.2.12.1, BA.4, &BA.5提示，变异株BA.4/5的免疫逃逸能力是BA.2的4.2倍！
 
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https://doi.org/10.1038/s41586-022-05053-w

 
研究者发现，BA.4/5在刺突蛋白上都携带有L452R突变，这种突变也是此前德尔塔变异株的重要突变位点，有助于病毒躲避某些针对受体结合域 class 2和3的抗体，是导致BA.4/5高免疫逃逸能力的关键突变之一。
 
此外，BA.4/5上还携带有F486V突变，使变异株能躲避部分1类和2类抗体。而R493Q这个趋向野生型的回复突变，还增加了BA.4/5与ACE2的亲和力，提高了病毒的适应性（fitness）。
 
该病毒学研究结果也与此前非洲健康研究所的病毒学家Alex Signal团队在人体中观察到的结果一致。
 
该团队发现，在没有接种过疫苗的情况下，即使之前感染过BA.1，对BA.4和BA.5新变异株的保护力也仅为1/7.5左右。而对于接种过疫苗且感染过BA.1的人而言，他们对BA.4和BA.5有着更强的抵抗力，但仍存在下降趋势。
 
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doi: https://doi.org/10.1101/2022.04.29.22274477
 
综上，奥密克戎变异体BA.5有着比之前毒株更强的免疫逃逸能力，是引起前一波大流行毒株BA.2的4.2倍！甚至可以躲避BA.1/2感染引起的体液免疫，以及部分现有疫苗建立起的免疫屏障。
 
而BA.5“变态”的免疫逃逸能力，解释了为什么近期BA.5在全球掀起了新一波动荡，也成为科学家们叹其“最糟糕”的主要原因。
 
03 
最关键的问题：
病死率提高了吗？
 
除了免疫逃逸能力的增强，大众更为关心的问题往往是：BA.5会引发更严重的疾病吗？真实世界中重症率和病死率是否有提高？这也与医疗容量有着更为直接的关系。
 
作为首个发现BA.5的国家，南非最早公布了奥密克戎变异株BA.5感染者的疾病严重程度，引发全球医学研究者的广泛关注。该论文于6月28日发表于medRxiv上。
 
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https://doi.org/10.1101/2022.06.28.22276983
 
在2022年5月1日至21日，BA.4/5肆虐期间，研究者收集到3793名被诊断出来的感染者，并将其与27,614名BA.1感染者、68,715名Delta感染者、54,268名Beta感染者和40,204名原始毒株感染者的感染情况进行对比。
 
数据显示，在BA.4/5流行期间，有18.9%的BA.5感染者有既往感染史，也有更高比例的人接种过加强针，这也与上述提到的BA.5有着更强的免疫逃逸能力一致。
 
反观重症和死亡情况，在BA.4/5这一波疫情中，南非真实世界中的重症比例为1.6%，病死比例为1.9%，数据上看并未比BA.1有所提高。新冠以来，原始毒株、Beta毒株、Delta毒株、BA.1变异株、BA.4/5变异株的病死比例分别为5.3%、6.9%、6.4%、2.5%、1.9%。
 
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每波疫情中Covid-19感染者的特征及结果

 
排除了混杂因素后的数据似乎更有说服力。Cox回归模型显示，与BA.1相比，BA.4/5感染者的危重症或病死比例与前者的差别没有统计学意义（aHR=1.12, 95%CI=0.93-1.34）。
 
也就是说，南非真实世界的情况是，BA.4/5导致的重症与病死情况和BA.1几乎一致，低于德尔塔以及原始毒株。
 
此外，研究中还提到了一个很重要的点：虽然BA.5有着极强的免疫逃逸能力，导致接种过疫苗的人群感染以及更高的重复感染率，但疫苗仍对重症或死亡有着很强的保护作用，接种完全疫苗和加强针后的有效性分别为63%和83%。
 
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Cox回归模型：不同情况下新冠感染者的严重程度
 
因此，研究者基于南非的真实数据得出结论：新变异株BA.4/5感染后的重症和死亡风险和之前的BA.1相比并无差异，均低于先前的毒株。
 
当然，此次研究并未覆盖全部人群。研究者也承认，这一波疫情中，南非对于BA.4/5的检测处于大流行开始以来的最低水平，几乎没有对病情较轻的感染者进行检测，所以该数值极有可能还高估了BA.5的严重程度。
 
类似的情况也出现在葡萄牙。当地数据显示，BA.5疫情的平均病死率是0.17%，而BA.1/BA.2是0.13%。不过，伯尔尼大学计算流行病学家Christian Althaus在接受Nature的采访中提示到，“老年人越多，重症就越多”。
 
从南非的疫情走势来看（见下图），BA.4/5的这一波已经已经结束。但这一波小高峰，无论是新增人数、重症、死亡病例数都远不及之前。看来，由于此前的感染和疫苗接种的强保护力，这一波的BA.5未能掀起腥风血雨。不过，研究者也强调，疫苗的接种依然重要。
 
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疫情以来南非的新增、重症、死亡情况

（图源：Our world in data）

 
最后，回归我国的情况。我国在没有“大规模被动免疫”这层防护的情况下，BA.5会引起大规模传播吗？
 
西安在首检出BA.5.2之后迅速做出响应，开展了为期7天的封控措施，总感染者人数并未超过50，疫情便逐渐降温。截至7月13日，已连续3日无新增本土病例，多地下调风险等级。
 
类似的情况也发生在北京。BA.5疫情发生以来，北京反应迅速，仅不到10天的时间便将其扑灭，11日以来连续无本土新增。
 
上海检出BA.5以来，感染者人数有反弹趋势，确实引起了一波不小的恐慌。但参照西安和北京的例子，只要第一时间响应，应该也能很快控制住疫情。
 
加州大学洛杉矶分校公共卫生学院流行病学系主任张作风预测，“BA.5到今年9月份可能就差不多了，也就是说占据主流地位一般不会超过6个月，可能今年冬天我们要预防的就不是这几个亚型了。”
 
新冠病毒从未停止过它进化的步伐，而BA.5也不会是最后一个新冠突变株。
 
张作风教授认为，当前对于中国来说，分布在我们周边且对付起来比较麻烦的毒株是BA2.75，也就是在印度发现的变异株。“BA2.75的免疫逃逸能力比BA.5还要强，具体强多少目前还不清楚。现在很多国家已经发现该毒株了，因此我国在这一两个月需要密切关注是否会有相关的报告。”
 
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图源：澎湃新闻

 

参考资料：

[1]https://www.theguardian.com/world/2022/jul/05/new-covid-variants-ba4-ba5-most-contagious-australia-third-omicron-wave-coronavirus-subvariants-ba-4-5
[2]Wang, Q., Guo, Y., Iketani, S. et al. Antibody evasion by SARS-CoV-2 Omicron subvariants BA.2.12.1, BA.4, & BA.5. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05053-w
[3]Outcomes of laboratory-confirmed SARS-CoV-2 infection during resurgence driven by Omicron lineages BA.4 and BA.5 compared with previous waves in the Western Cape Province, South Africa. medRxiv 2022.06.28.22276983; doi: https://doi.org/10.1101/2022.06.28.22276983
[4]https://mp.weixin.qq.com/s/lqoNHW7rO5sneTX627yO-A
[5]https://mp.weixin.qq.com/s/w6msWK_W9VkyITz18pJujQ

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    南非19万人只有66个是重症，你还接着扯？

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