勃林格殷格翰能否在抗凝血药领域 “扳回一城”?

【新闻事件】3月3日，德国勃林格殷格翰(Boehringer-Ingelheim)公司正式向美国FDA、欧洲药品管理局(EMA)和加拿大卫生部(HC)提交其抗凝血剂解毒剂- idarucizumab上市许可申请，并请求获得上述三家机构的加速审批资格。Idarucizumab是一种人源化的抗体片段，临床前和临床一期试验都已经证明其在抑制抗凝血剂达比加群酯（Dabigatran，商品名为泰毕全/Pradaxa）活性临床逆转的解毒剂功效。（相关阅读：勃林格殷格翰提交Pradaxa辅助药物申请）

信源：Pharma Times

【Lei解析】

本来勃林格殷格翰在新一代抗凝血药领域具有先发优势。其泰毕全是继华法林（warfarin）之后50年来首个上市的新型抗凝血口服新药，用于房颤患者预防中风，该药是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。该药于2008年4月率先在德国和英国上市，2010年10月又获得FDA批准，2012年正式成为重磅药俱乐部成员之一。其2013年全年销售额达到17亿美元。

按理说勃林格殷格翰尽得先机应该在市场中拔得头筹，但事实却并非如此，在这方面它的竞争对手们似乎做得更好。根据2014年2月美国市场新开处方的统计排名，拜耳&强生的全球第一个口服直接Xa因子抑制剂拜瑞妥(Xarelto， 利伐沙班/Rivaroxaban)居领先地位，占有率12.6%，泰毕全屈居亚军，占有率3.9%，辉瑞&百时美施贵宝的艾乐妥(Eliquis ，阿哌沙班/Apixaban) 紧随其后，占有率2.1%。

作为第二和第三个进入市场的新一代抗凝血药物，拜瑞妥和艾乐妥得到更为有力的医学推广和支持。在2013年的最后5个月里，辉瑞&百时美施贵宝为艾乐妥支付了800万美元的推广费用，其在单一药品花费排行榜上仅次于诺和诺德糖尿病药物Victoza位居第2。拜耳&强生也不遑多让，共为拜瑞妥支出693万美元的推广费用，位居榜单第6位。而同期泰毕全从勃林格殷格翰得到的推广费用只赶上艾乐妥的一半(443万美元)，位居榜单第13位。加强医学推广和医师教育对于新一代抗凝血药可谓意义重大。

首先，大多数医师已经习惯于使用华法林，让他们接受并使用全新的药物，需要一个学习的过程。其次，维生素K作为华法林的解毒剂已经在临床上广泛使用，而新一代抗凝血药物尚缺乏FDA(或EMEA)批准的解毒剂产品。很多医师担心其临床安全性问题，需要在对病人有选择性用药方面得到相应的指导。

同时，拜瑞妥和艾乐妥在获批临床适应症数量上也超过泰毕全。特别值得一提的是拜瑞妥在已经获批6个适应症的基础上，正在扩大临床试验范围，以期尽速获批另外6项适应症，其中包括急性冠状动脉综合征（ACS）。该适应症市场潜力巨大，在美国每年大约有110万人次住院与此有关。

此外，针对泰毕全愈演愈烈的诉讼案件也分散着勃林格殷格翰的注意力，并扰乱其市场布局。有鉴于此，勃林格殷格翰于去年5月28日同意支付罚款6.5亿美元，以解决美国联邦和各州针对泰毕全造成出血损伤和死亡的多达4000例的诉讼。这也成为当年全球药企收到的最大罚单。值得勃林格殷格翰庆幸的是，在自身解决大麻烦的同时，其头号竞争对手拜耳&强生也逐步陷入诉讼案件的泥淖中。

最后，如果 Idarucizumab顺利获批，将成为全球第一个上市的新一代抗凝血剂解毒剂，在临床逆转非控制性出血方面潜力巨大，对勃林格殷格翰来说可谓是“如虎添翼”。至于能否扳回一城还很难说，因为其主要竞争对手拜耳&强生以及辉瑞&百时美施贵宝梦寐以求的Xa因子抑制剂解毒剂在一家美国生物制药公司- Portola制药手中。这款解毒剂Andexanet alfa(RT4445)已获得FDA突破性治疗药物资格，目前正处于III期临床开发阶段，公司预期于2015年底向 FDA提交这款药物加速批准的申请。值得一提的是这家公司敞开大门同时与几款Xa因子抑制剂合作，包括拜瑞妥和艾乐妥，但其仍保留这款药物的所有商业权益。