让休眠细胞继续睡 科学家尝试了解蛰伏的癌细胞
2018-07-04 宗华 中国科学报
在数十年来设计药物杀死快速分裂的肿瘤细胞后，很多癌症研究人员正在转换方向：在分散于体内的沉默的恶性细胞产生新肿瘤前靶向它们。
对于前列腺癌来说，肿瘤能在体内其他地方脱落细胞。
图片来源：Khuloud T. Al-Jamal & Izzat Suffian/Wellcome collection
在数十年来设计药物杀死快速分裂的肿瘤细胞后，很多癌症研究人员正在转换方向：在分散于体内的沉默的恶性细胞产生新肿瘤前靶向它们。
这些细胞催化了转移性肿瘤的发育，而后者要对约90%的癌症死亡病例负责。它们是在很多人身上见到的令人心碎的癌症死灰复燃的源头。看似成功的初步治疗使这些人抱有自己已被治愈的希望。靶向已扩散肿瘤细胞的疗法经常错过这些沉默的细胞，因为它们并未在积极地分裂。
休眠的肿瘤细胞很罕见，并且很难从体内几万亿个普通细胞中被筛选出来。美国纽约西奈山伊坎医学院癌症研究人员Julio Aguirre-Ghiso介绍说，多年来，科学家一直缺少研究它们的工具。但这一切正在发生变化。
这一需求对于复发率很高并且有时在治疗多年后才复发的癌症来说尤其必要，比如乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌。“你清除了肿瘤并且接受放射。你做了这个，做了那个，但或早或晚，癌症会死灰复燃。然后，你对自己说，‘这些东西是从哪里来的？’”加州劳伦斯伯克利国家实验室癌症研究人员Mina Bissell表示。
日益增多的证据表明，休眠细胞在母体肿瘤发育早期便同其分离，并且穿过血管到达体内新的地点。在其他组织或者器官内“安顿下来”后，这种细胞会进入睡眠状态，并且一直保持休眠，直到尚未可知的触发因素唤醒它们。直到那时，它们才开始分裂并且形成新的肿瘤。
当癌症研究人员试图研究这种“蛰伏”时，他们很快遇到一个问题：癌症小鼠模型被设计成产生快速生长并且高度致命的母体，或者至少是肿瘤。然而，探寻“蛰伏”细胞的研究人员需要生长缓慢的肿瘤。这样，它们才有时间摆脱“恶性”癌症细胞。科学家还需要具备在原发性肿瘤被移除很久后追踪这些细胞的能力。
“这类动物很难培育。”印第安纳大学乳腺癌专家Kathy Miller表示。但若干实验室已经取得进展，发展出连续1年多追踪小鼠体内休眠细胞的模型。
辨别这些细胞的技术也非常重要：杜克大学医学院细胞生物学家Joshua Snyder利用混合在一起的荧光标记物，辨别并追踪了表达癌症相关基因的“恶性”细胞。同时，在蒙特利尔举行的会议上，华盛顿州西雅图福瑞德哈金森肿瘤研究中心基因学家Jason Bielas展示了利用特定DNA序列给此类细胞打上“条形码”的初步成果。随后，研究人员利用廉价的DNA探测方法以十亿分之一的分辨率将这些细胞辨别出来。
一旦沉默的细胞被辨别出来，判断它们表达哪些基因的新方法能帮助研究人员确定诱发休眠状态的因素以及唤醒睡眠细胞的触发因素。Miller表示，掌握了这一信息，便有可能阻止细胞醒来。“一旦这些细胞保持休眠，便不会导致我的病人死亡。”
使睡眠细胞继续保持沉默的努力也在进行中。2015年，Aguirre-Ghiso实验室报告称，两种已获批药物——5氮杂脱氧胞苷和视黄酸的组合能诱导在培养基以及小鼠体内生长的前列腺癌细胞进入休眠。现在，同样在西奈山伊坎医学院工作的肿瘤学家William Oh和同事正在召集前列腺癌患者参加一项在临床上测试这些发现的试验。
其他人则在寻找直接杀死休眠细胞的方法。Aguirre-Ghiso实验室的癌症研究人员Veronica Calvo-Vidal和同事与制药企业礼来合作，描绘了一种被称为PERK的蛋白质抑制剂。其在休眠癌症细胞内以异常高的水平被表达出来。在小鼠身上进行的早期研究显示，这种抑制剂能杀死癌症细胞。目前，该团队正在分析单个休眠细胞中的基因表达，以期更好地了解抑制剂的工作机制。
不过，Miller警告说，发展出辨别哪些癌症最有可能复发的方法同样重要，因为内科医生可就此选择哪些患者有理由接受此类疗法。她和治疗乳腺癌的其他肿瘤学家已试图决定哪些患者应当接受进一步的激素治疗，以减少肿瘤复发的风险。
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