常用抗骨质疏松药物对脊柱融合影响的研究进展

作者：杭州市第一人民医院骨科  王雪鹏

骨质疏松症（OP）是一种以骨量减低、骨微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和容易骨折的全身性疾病。脊柱融合内固定是治疗脊柱退变性疾病的金标准。大量临床观察证实腰椎间盘突出症、腰椎管狭窄症以至腰椎退变性侧凸等患者都可能会伴有椎体骨质疏松。

骨质疏松症病理状态不利于骨折愈合，椎体疏松也不利于内固定机械稳定的维持，但骨质疏松症并不是脊柱融合术的禁忌证。不同的抗骨质疏松药物对参与骨重建的成骨细胞、破骨细胞的调控机制不同，可能会对脊柱融合产生不同影响。笔者就常用抗骨质疏松药物对脊柱融合影响的研究进展加以综述，目的在于指导骨科临床医师对骨质疏松症患者在围手术期的合理用药。

骨重建、骨质疏松症与脊柱融合

合理使用抗骨质疏松药物的前提是理解骨质疏松的病理机制以及脊柱融合的生理过程。骨质疏松症、抗骨质疏松药物、脊柱融合的焦点问题是骨发生和骨重建。看似静止的骨骼系统，其内部处于一定动态稳定平衡中，经历着永不停息的骨形成和骨吸收，称之为骨重建。骨重建由基本多细胞单元（BMU）执行，BMU由破骨细胞、成骨细胞、骨衬细胞和骨细胞构成。骨重建的意义在于修复损伤、防止衰老和骨折。成人的骨骼系统通过骨重建而达到完全再生需要十余年。骨重建的正平衡出现在幼年的骨骼生长期，负平衡会导致骨量减低甚至骨质疏松症。与骨骼在胚胎期正常发育相似，脊柱融合本质上也是骨发生。骨重建贯穿于脊柱融合过程始终，正常脊柱融合早期处于合成代谢为主导的正平衡，中、后期分解代谢增强出现负平衡对骨痂进行改建。

随着脊柱外科手术技术及内固定器械的进步，脊柱融合率大大提高，但其不融合率仍可达5%~35%。提高脊柱融合质量是保证手术效果的关键。考虑到骨质疏松症病理的或高或低的骨转化都会干扰脊柱正常融合，以及服用抗骨质疏松药物对骨重建的影响，使分析临床上骨质疏松症患者的脊柱融合效果的实际情况更加复杂。目前临床常用的抗骨质疏松药物包括活性维生素D、双膦酸盐、降钙素、选择性雌激素受体激活剂、甲状旁腺激素等。不同药物对于不同个体在接受脊柱融合后的作用也不尽相同。尽管抗骨质疏松药物对脊柱融合影响的研究鲜有严格的临床对照试验，动物实验也多集中在正常动物而并非去势动物，但对于期待脊柱融合手术的骨质疏松症患者而言，这些有限的研究结论也具有一定的临床借鉴价值。

常用抗骨质疏松药物对脊柱融合的影响

双膦酸盐  骨质疏松症不利于内固定的稳定性和脊柱融合。理想的抗骨质疏松药物应既可以提高全身骨质量，又不会干扰局部脊柱融合，甚至促进脊柱融合并提高内固定的把持力。双膦酸盐是典型的抗骨分解代谢药物，其作用机制是诱导成熟破骨细胞凋亡并减低骨重建。双膦酸盐对脊柱融合影响的研究集中在阿伦膦酸钠和唑来膦酸两种药物。Nakao等曾研究阿伦膦酸钠对去势大鼠腰椎后外侧融合的影响，他们切除了雌鼠双侧卵巢并在L4/5横突间植入自体骨，术后按每周70μg/kg皮下注射阿伦膦酸钠直至第8周，发现注射药物后融合块的体积、面积、密度以及最大载荷均显著提高。

Nagahama等对40例拟行腰椎后路椎间融合术的骨质疏松症患者进行前瞻性随机对照研究，术后实验组每周口服阿伦膦酸钠，对照组每日口服骨化三醇，椎间置入装有自体骨和β-磷酸三钙的cage，术后1年随访发现实验组和对照组的坚强融合比例分别为95%和65%，cage下沉比例分别为5%和29%，均有显著性差异。唑来膦酸较阿伦膦酸钠对破骨细胞诱导骨吸收的抑制作用更强。

降钙素  降钙素与双膦酸盐同为抗骨分解代谢药物，都可以明显抑制破骨细胞活性，减少骨吸收，但它还可以减低微骨折所致的疼痛，具有明确的止痛作用。一项关于家兔的腰椎后路融合研究表明，术后每日注射降钙素对脊柱融合并没有特别的影响，至术后第5周降钙素组和对照组融合率分别为68%和56%，两组的峰值载荷等生物力学参数也无显著性差异。

Liu等对家兔行后路融合，L4/5、L6/7椎体间植入自体骨，L6/7椎体内固定，实验组术后每日皮下注射1U/kg降钙素，术后第2周观察到无论是否行内固定，实验组脊柱融合率和组织学评分都显著增高，融合块局部Ⅰ型胶原、骨形成蛋白-2（BMP-2）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和血管内皮生长因子（VEGF）等成骨基因表达也相应增高。过去人们认为双膦酸盐、降钙素等抗骨分解药物不适合在骨折围手术期使用，因其可能会过度抑制骨重建导致骨折延迟愈合。但从双膦酸盐和降钙素的多项研究结果看来，两种药物并未对脊柱融合产生负性影响，这可能是因为椎体为松质骨，与皮质骨骨折愈合方式不同。

选择性雌激素受体激活剂  雌激素和选择性雌激素受体激活剂（SERMs）可通过与破骨细胞上的雌激素受体结合而对骨重建起调控作用。雷洛昔芬是SERMs的代表性药物。Takahata等曾研究该药对骨质疏松大鼠脊柱融合的影响，在去卵巢大鼠上行腰椎后外侧融合术，将实验动物分为伪手术组、去卵巢组、去卵巢雷洛昔芬组（1mg/kg/d）和去卵巢阿仑膦酸钠组（0.01mg/kg/d），术后第2、4、8周利用显微CT、骨形态计量学等评价融合，利用PCR和血清骨代谢指标等分析骨重建，与伪手术组相比，去卵巢大鼠脊柱融合率明显减低，给予口服雷洛昔芬或阿伦膦酸钠后融合率均有提高，但两组植入自体骨后的愈合进程略有不同：阿伦膦酸钠抑制软骨钙化，形成体积和密度更大的融合块，雷洛昔芬抑制骨重建和骨吸收作用稍弱，并没有影响愈合前期的软骨钙化，与伪手术组相比融合率较为相近。

尽管该研究是建立在骨质疏松模型而不是正常大鼠之上，对研究抗骨质疏松药物对脊柱融合的影响似乎更有意义。但该研究的缺陷在于融合率的评价只停留在影像学和形态学分析，两种方法都是间接手段，无法体现融合块力学特性，用触诊标本或生物力学的方法会更为可靠。

甲状旁腺激素  甲状旁腺激素（PTH）是维持机体钙、磷代谢平衡的重要激素之一。重组人PTH1-34商品名称为特立帕肽，被认为是唯一一种具有明确促骨形成作用的临床药物。大量动物实验已证实连续口服特立帕肽与局部应用重组人BMP-2一样具有一定的促脊柱融合效果。

2007年Bone杂志上即有关于特立帕肽在正常大鼠腰椎融合模型上促脊柱融合的报道。在正常大鼠体内特立帕肽与rhBMP-2有协同效应，可协助rhBMP-2共同促进腰椎融合。在两种经典的大鼠骨质疏松模型上特立帕肽也可以促进脊柱融合。Qiu等在去卵巢大鼠L4/5行自体骨后外侧融合，术后连续注射30μg/kg特立帕肽，术后第4、6周实验组的触诊融合率明显增高，显微CT及形态学提示实验组融合块骨量、皮质厚度也相应地提高。

Sugiura等利用甲基泼尼松龙诱导骨质疏松大鼠模型并行L4/5后外侧融合，术后每周5次间断注射特立帕肽，持续6周后经触诊、显微CT及骨形态计量学等多种方法检测提示该药促进骨形成、加速骨重建，增强腰椎融合。然而，Lina等在2014年《Spine》杂志上报道，特立帕肽在家兔横突间融合模型表现出的腰椎融合增强只停留在影像学层面上，即使是联合rhBMP-2也不能显著提高融合块的弯曲刚度。

Ohtori等曾将57例骨质疏松症合并退变性腰椎滑脱患者随机分为两组，一组29例术后每日皮下注射20μg特立帕肽，另28例术后每周口服17.5mg利塞膦酸，所有患者接受PLIF术，术后两组间疼痛缓解无明显差异，特立帕肽组融合率为82%，骨愈合时间为8个月；利塞膦酸盐组为融合率68%，愈合时间为10个月，均有显著性差异。但该研究的缺陷在于将口服双膦酸盐而不是安慰剂设定为对照组。慢性肾功能不全多合并继发性骨质疏松症。

Kanaya等对48例慢性肾功能不全血透需行腰椎融合术患者术前测定血清PTH，发现PTH均值低于100.0pg/ml的患者腰椎融合较差，高于235.4pg/ml的患者融合较佳，根据术前PTH水平可预测患者术后融合情况，低PTH是腰椎融合失败的危险因素。该研究的缺陷在于针对的是一种特殊骨代谢异常患者的研究结论，并不能因此推测PTH水平是原发性骨质疏松症患者或骨密度正常人群脊柱融合效果的预测指标，也不能反过来推论补充外源的PTH会提高脊柱融合效果。

维生素D及活性维生素D  维生素D为抗骨质疏松治疗的基本补充剂。维生素D在骨形成、维持及重建中均发挥重要作用，同时也影响肌肉功能。无论手术与否，维生素D缺乏都会引起腰背部酸痛，而脊柱融合术后患者普遍存在维生素D缺乏。

Stoker等对313例脊柱融合患者血清25-羟维生素D3进行测定，并进行单因素、多因素回归分析，25-羟维生素D3不足（<30ng/ml）比例为57%，缺乏（<20ng/ml）为27%。另有研究发现在腰椎管狭窄症患者中维生素D3缺乏高达74.3%，腰背部疼痛严重度与维生素D3缺乏和骨密度相关。

Kim等对行PLIF术的31例女性腰椎管狭窄症患者进行研究，25-羟维生素D3均值由术前15.8ng/ml至术后1年增至19.5ng/ml，差异存在统计学意义，且25-羟维生素D3与ODI评分、EQ-5D评分等临床效果改善存在正性相关。Rodriguez等认为，就脊柱融合术而言，补充维生素D可能减轻术后肌肉疼痛，但这不是因为它对骨性结构有影响。大量体外研究已证实维生素D可以促进成骨细胞增殖、分化及矿化，在骨质疏松动物模型上外源性维生素D可促进骨折愈合。遗憾的是，上述研究结论均支持维生素D对融合术后症状改善可能与缓解缺乏维生素D导致的肌痛有关，尚无动物或临床研究直接验证补充维生素D对脊柱融合质量的影响。

总结

骨重建关乎骨质疏松症发生，并参与脊柱融合进程。抗骨质疏松药物通过调节骨重建而影响脊柱融合。尽管双膦酸盐有引起长骨骨折愈合延迟的风险，但对脊柱融合似乎有利而无害。降钙素可通过破骨细胞抑制骨重建，但其对脊柱融合影响的研究结论限于少量动物实验。同属于抗骨分解代谢药物，选择性雌激素受体激活剂抑制骨重建和骨吸收的作用较弱，对脊柱融合的影响也较小。

大量动物实验已证实特立帕肽和重组BMP-2一样具有明确的促脊柱融合作用。维生素D作为治疗骨质疏松症的基础用药，可促进骨合成代谢，从理论上讲也会促进脊柱融合，但几项关于腰椎融合术的临床研究都着眼于维生素D对缓解腰背肌酸痛的作用。除了上述几种抗骨质疏松药物外，锶盐、维生素K2等药物对脊柱融合的影响也值得关注和研究。围手术期选用抗骨质疏松药物应避免干扰脊柱融合，最好能够促进融合并提高内固定的稳定性。继续引入大样本、前瞻性随机对照临床试验，用以评价各种药物对脊柱融合的影响仍十分必要。

来源：中国脊柱脊髓杂志2015年第25卷第10期