肿瘤微环境解码：STK11基因突变为何成为免疫治疗关键

肺癌里，80%是非小细胞肺癌。过去十年里，靶向药和免疫治疗的出现显著延长了肺癌患者的生存时间。其中，非小细胞肺腺癌有大约一半可以使用EGFR靶向药治疗。如果没有靶向药的治疗机会，患者可以选择免疫治疗，这样也可以显著控制疾病和提高患者的生存率。

但是，使用免疫治疗需要检测一些相关指标，其中PD-L1蛋白表达是其中之一，但是基于这个指标预测免疫治疗疗效并非很准确。癌度的上一篇文章就讲过，只有PD-L1的TPS评分大于80%时，单独使用免疫治疗才能获益显著。

免疫微环境是指肿瘤周围的免疫细胞和其他细胞的组成和状态。在肿瘤微环境中，免疫细胞可以被肿瘤细胞操纵，从而抑制它们的免疫功能。越来越多的证据表明，肿瘤微环境对患者是否对免疫治疗应答起到重要作用。但是，如何评估肿瘤微环境是一个复杂的问题，因为肿瘤病灶中有多种类型的细胞，包括癌细胞和免疫细胞。

人们发现，EGFR基因突变肺癌的肿瘤微环境里缺乏细胞毒性T细胞；CDKN2A基因突变的肿瘤中，肿瘤免疫炎性途径仅仅是弱表达。因此，基因突变在一定程度上可以预测免疫治疗的疗效。

今天癌度给大家解读的研究报道，是关于肺癌里的另一个基因突变：STK11基因突变。肺癌患者肿瘤里如果存在这种基因突变，会对免疫治疗疗效产生什么样的影响？

研究者选择研究STK11基因是基于之前的研究成果。共19名尚未接受任何治疗的IA期至IIIB期肺癌患者参加了研究，他们携带KRAS基因突变或者ERBB2（HER2）基因突变。此外，研究者还检测了这些患者肿瘤组织中500个基因的突变情况。

研究结果显示，这些患者的肿瘤病灶具有显著的异质性，而肿瘤病灶内PD-L1的表达异质性较小。换句话说，如果对一个肿瘤病灶的不同部位进行穿刺，检测到的PD-L1表达情况差不多。然而，一个有趣的发现是，STK11基因突变与肿瘤的免疫微环境的“热”或“冷”有关。

冷的免疫微环境是指肿瘤周围免疫细胞数量较少，且这些细胞的活性较低，无法有效地攻击肿瘤细胞。如果STK11基因发生突变，患者的肿瘤病灶更有可能属于冷的免疫微环境，这可能导致免疫治疗效果不佳，并使肿瘤对免疫治疗产生逃逸现象。

至于基因检测套餐里的其他基因，如KRAS、TP53、LRP1B、MTOR、U2AF1等则与肿瘤免疫微环境的“热”或者“冷”无关。

总体来说，这项发表在《肺癌》期刊上的研究值得我们关注。但是，如果患者没有靶向药治疗的机会，只能选择免疫治疗。这种情况下如果存在STK11基因突变，应该怎么办？难道就不能使用免疫治疗了吗？

这其实这并不是绝对的。我们可以通过适当结合其他治疗方式来改善肿瘤的免疫微环境，例如联合应用抗血管生成靶向药、化疗、放疗等治疗方法，这样有可能改善肿瘤的微环境，增加肿瘤免疫治疗起效的概率。

如果患者没有机会接受靶向药治疗，免疫治疗是至关重要的选择。否则，仅依靠单独的化疗或放疗等传统治疗方法，很难控制癌症，实现长期生存。

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参考文献：

H. Goldschmid, et al., Spatial profiling of the microenvironment reveals low intratumoral heterogeneity and STK11-associated immune evasion in therapy-naïve lung adenocarcinomas, Lung Cancer (2023)