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舒沃替尼(DZD9008)是一种设计合理、不可逆、野生型EGFR高选择性的EGFR exon20插入突变抑制剂。我们将汇报舒沃替尼在携带EGFR exon20插入突变的小细胞肺癌患者中的关键性临床研究WUKONG6的研究结果。

研究方法

WU-KONG6 (NCT05712902 和CTR20211009)是一项针对EGFR exon20插入突变的NSCLC患者的中心II期临床研究，研究针对既往接受铂化疗失败、进展的患者展开。肿瘤组织EGFR 第20号外显子插入突变情况由当地或中心实验室检测。研究的主要终点和关键次要终点分别为客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DoR)，由盲态独立中心审查委员会评估得出。患者接受每日一次的300毫克舒沃替尼治疗，直到达到停药标准。

研究结果

2021年7月19日至2022年5月6日，共有104名中国患者入组WU-KONG6研究。疗效分析组包括97例患者，其EGFR 20号外显子插入突变状态由中心实验室回顾性确认。总共登记了30种不同的外显子20插入突变亚型。患者中位年龄为58岁；59.8%(58/97)为女性；95.9%(93/97)为腺癌；95.9%(93/97)在研究伊始已发生转移；32%(31/97)已有脑转移；入组前接受治疗线数的中位数为2。截至数据统计终止日期(2022年10月17日)，BICR评估的确诊ORR (cORR)为60.8%(59/97)。基地脑转移患者的cORR为48.5%(15/31)。观察到的抗肿瘤疗效与年龄、性别、吸烟状况、既往治疗线、既往肿瘤免疫治疗、突变亚型和基线脑转移无关。至数据截至日期，应答者的中位随访时间为7.1个月，64.4%(38/59)的应答者仍有响应。最长的DoR为11个月，中位DoR尚未达到。安全性分析集包括所有入组的104例患者。最常见的治疗突发不良事件（TEAEs）与已报道的舒沃替尼相关研究一致，也与其他EGFR抑制剂一致。大部分TEAEs为1级或2级，且具有临床可控性。

结论

首个关键研究结果证实，舒沃替尼比目前用于EGFR20号外显子插入突变的NSCLC的疗法具有更好的抗肿瘤疗效。WU-KONG6研究的安全性与先前报道的结果一致。

项目CHOICE-01(NCT03856411)的PFS数据证实，与单纯化疗方案相比，托利帕单抗联合化疗一线治疗显著延长NSCLC晚期患者PFS和OS。此次，我们将进一步公布最终的OS分析结果。

研究共纳入未接受过一线系统治疗的无EGFR/ALK突变的晚期NSCLC患者（n=465）以2:1的比例随机分配接受特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗4-6个周期，随后继续特瑞普利单抗或安慰剂加标准治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或治疗达2年。安慰剂组患者如出现疾病进展允许交叉接受特瑞普利单抗治疗。主要终点为评估PFS，次要终点则包括OS和安全性。

研究结果

截止2022年8月31日，283位患者达到了最终OS分析，中位生存期为19.4月。特瑞普利单抗组的OS较安慰剂组有显著延长:HR=0.73 (95%CI:0.57-0.93)，双尾p=0.0108，中位OS 23.8 vs 17.0个月。在所有PD-L1表达亚组中，观察到特瑞普利单抗对OS的促进效果一致。非鳞状患者的生存期获益更大，HR=0.50(95%CI: 0.36-0.70)，中位生存期27.8 vs 15.9月。而鳞状亚组尽管PFS显著改善，但中位生存期无显著差异(19.6 vs 18.1月)。鳞状亚组的交叉率高达70%。自中期报告发布以来，无新发安全事件。3级以上不良事件的发生率在两组之间相似(78.9% vs 82.1%)。引发特瑞普利单抗或安慰剂停用(14.3% vs 3.2%)的不良事件、致死性不良事件 (5.5% vs 2.6%)和免疫相关不良事件 (50.6% vs 21.2%)在特瑞普利单抗分组中高频率发生。全外显子组测序结果显示，特瑞普利单抗组中FAK-PI3K-Akt通路突变的患者OS显著获益。

结论

晚期NSCLC患者化疗联合特瑞普利单抗比单独化疗具有显著的OS获益，且安全性可控。这些结果支持特瑞普利单抗联合化疗作为无EGFR/ALK突变的晚期NSCLC患者的一线治疗方案。

研究背景

接受一线免疫疗法±化疗NSCLC患者仍出现疾病进展，因此亟需新的治疗策略。Dato-DXd是一种抗体-药物偶联物，通过可裂解的四肽连接子将人源化的TROP2 IgG1单克隆抗体连到拓扑异构酶1的抑制剂上。Dato-DXd联合免疫疗法在重度预处理NSCLC患者中表现出很好的效果及可控的安全性。临床前研究中，Dato-DXd联合免疫疗法比两者单独使用效果更佳。

研究方法

TROPION-Lung02（NCT）是一项全球性、多次剂量递增和剂量扩展的1b期试验。在6个队列中每21天评估一次Dato-DXd(4或6 mg/kg) + 帕博利珠单抗200 mg ±6含铂化疗(顺铂75 mg/m2或卡铂AUC 5)。剂量递增组的的患者可能接受了≤2线的治疗。剂量扩展组的患者大部分未经过治疗（接受Dato-DXd的患者经历≤1线的铂类化疗）。主要目的是评估安全性和耐受性，剂量限制性毒性(dlt)。次要目的包括评价疗效、药代动力学和免疫原性。

研究结果

2022年10月31日是数据统计截止日期，共有120位患者接受治疗。所有分组均达到DLT标准并进行剂量递增。患者中位年龄为65岁。在40%，33%及26%的患者中，其PD-L1表达分别为1%，1%-49%及≥50%。中位治疗持续时间为4.6个月，55%患者仍在接受治疗。任何级别治疗期间不良事件（TEAEs）包括恶心（45%）与口腔炎（45%）。61%的患者发生3级以上的不良事件，最常见的是中性粒细胞数量下降（8%），淀粉酶增加（8%）。患者中出现严重的不良事件、与停药相关的不良事件及与死亡相关的不良事件的比例分别为31%，24%（16%与Dato-DXd相关）和6%。17%的患者由于Dato-DXd相关的不良反应而导致剂量下降。12名患者发生了药物相关的间质性肺病（10%，1-2级TEAEs9名，3级TEAEs3名）。一线Dato-DXd+帕博利珠单抗双疗法联合与Dato-DXd+帕博利珠单抗+铂类化疗三疗法联合的客观缓解率分别为60%（(95% CI，36%-81%；12 [2未证实]/20)）和55%（95% CI，39%-70%；23 [5未证实]/42）。任意线的双联合疗法为38%，三联合疗法为47%。两组中，疾病控制率为85%，中位反应持续时间未达到。3个PD-L1表达亚组中均有响应。即使数据未成熟，双联合与三联合治疗的中位无进展生存期分别为10.8（8.3-15.2）月和7.8月（5.5-NE）。

结论

Dato-DXd+帕博利珠单抗±铂类化疗显示出可耐受的安全性，同时具有明显的一线抗肿瘤活性。这是首次建立，同时也是最大的NSCLC患者ADC+帕博利珠单抗及铂类化疗方案的数据库。

研究背景

Sotorasib联合含铂化疗对KRAS G12C非鳞NSCLC患者的治疗效果仍不明确。

研究方法

既往未接受过化疗、KRAS G12C突变晚期非鳞NSCLC患者入组该项单臂、Ⅱ期间临床研究。受试者接受Sotorasib 960mg, QD联合卡铂(AUC 5)/培美曲塞500mg/m2 治疗4个周期，随后接受Sotorasib联合培美曲塞直至疾病进展。研究的主要终点为ORR，次要重点为PFS，OS和安全性。并在治疗伊始、3周级疾病进展时利用患者血浆展开二代测序。从统计学角度考虑，将ORR的阈值及期望ORR设置为40%（one-side α=0.1）和 65%（one-side β=0.1 ），所需样本量为28例。考虑到部分患者可能不符合条件，计划招募30例。本研究由AMGEN公司资助，试验识别号：RCT2051210086。

研究结果

2021年10月至2022年7月，共30名患者纳入研究。安全性和疗效分析数据分别来自29名和27名患者：中位年龄为70岁；男性/女性：25/5；从不吸烟/吸烟者：1/29；ECOG表现状态：0/1 11/19；PD-L1表达：≥50% /1%~49% / <1%）为15/10/5人。主要终点ORR达88.9%（80%CI 78.5%~94.8%）。由于随访时间较短（中位数4.2个月），中位PFS尚未达到，6个月的PFS率为61.2%，6个月的OS率为87.0%。亚组分析显示，ORR在不同PD-L1表达人群中没有明显差异（≥50% /1%~49% / <1%三组分别为76.9% /77.8% /80.0%）。共同的不良事件为贫血、中性粒细胞数量下降、恶心及血小板数量下降。3级以上的不良事件主要是血液毒性，另外有一例为肺炎（治疗相关死亡）。治疗起始时，70%的血浆样本检测到KRAS G12C突变，最常见的合并突变为TP53（50%）。3周后检测结果显示，60%患者血浆样本中未检测到KRAS G12C突变。

结论

Sotorasib联合卡铂/培美曲塞治疗KRAS G12C突变晚期非鳞NSCLC患者表现出良好的ORR和耐受性。