Nature：极小胚胎样干细胞：这个真没有？

very small embryonic-like stem cells (VSELs)

极小胚胎样干细胞是一类非常稀少的多能干细胞。然而，这种细胞真的存在吗？

从美国到梵蒂冈再到波兰，在两年多的时间里，极小胚胎样干细胞战斗不断升级——一种十分罕见且极小的细胞类型有可能修复身体内实际存在的几乎所有组织吗？这种细胞真的存在吗？美国斯坦福大学的一些研究人员最近对此提出质疑。

极小胚胎样干细胞（VSELs）的支持者表示，这些细胞有可能改变再生医学。极小胚胎样干细胞是指人类血液及骨髓中存在的一类体积非常小、数量非常稀少的多能干细胞，被认为具有替代胚胎干细胞的潜力，其在科学界深受重视。为了进一步研究此类细胞，波兰启动了一项实验，纽约细胞疗法公司Neostem也在美国密歇根规划另一个研究。

沉重打击

但是一次沉重打击袭击了该领域，发表于7月24日出版的《干细胞报告》上的一篇论文指出，这种微小干细胞并不存在。研究人员称，极小胚胎样干细胞如果真的存在，鉴于它们在研究与再生医学方面的潜力，将会产生极大影响，然而正如此前一些研究报告的那样，他们在小鼠实验中并没有找到极小胚胎样干细胞。

加州斯坦福大学著名干细胞专家Irving Weissman领衔的该实验是第四个驳斥极小胚胎样干细胞存在的研究，也是最彻底的一个。Weissman表示：“我们按照最初发表的研究所描述的方法尽最大努力重复实验，却不能从实验鼠的骨髓或血液中发现这种细胞的存在。”

“Weissman的证据是一个事实——极小胚胎样干细胞走到了尽头。”Vita 34研究主管Rüdiger Alt说。Vita 34是一家脐带血私营银行，位于德国莱比锡。

Neostem董事长Robin Smith对此持反对意见。她把对于极小胚胎样干细胞的攻击，与查尔斯·达尔文（英国生物学家）和尼古拉斯·哥白尼（波兰天文学家）在提出能带来世界性改变的科学理论时所遭受的攻击相提并论。

在两年多的时间里，极小胚胎样干细胞战斗不断升级，并且涉及范围从美国到梵蒂冈再到波兰。

争论不断

2006年，肯塔基州路易斯维尔大学的 Mariusz Ratajczak 等人在世界上首次报告极小胚胎样干细胞的存在。当时的那些微小干细胞取自老鼠骨髓。

之后，Ratajczak和其他一些研究人员撰写了相关论文，将极小胚胎样干细胞描述成骨髓和其他组织的稀有成分，直径小于6微米，并能转化成各种各样的细胞类型，其中包括血细胞、骨细胞、肌细胞和神经细胞。

同一年，波兰波美拉尼亚医科大学给予Ratajczak一个联合职位。从那里，他获得来自极小胚胎样干细胞研究网络提供的1060万欧元（1400万美元）资助，该研究网络包括5所研究机构。而且该网络去年注册了首个极小胚胎样干细胞制剂的人体试验，该试验旨在治疗60位严重心绞痛患者。大约1/4的参与者已经注射了制剂。

但是当合作者之一、波兰亚捷隆大学的Józef Dulak未能在其实验中发现极小胚胎样干细胞的痕迹时，该研究网络变得异常慌乱。在Dulak于5月发表了自己的研究报告后，Ratajczak试图将他推出联盟。

就像Weissman一样，Dulak没有在直径小于7微米的老鼠骨髓细胞中，发现与多能性有关的分子标签。现在，Weissman经过更广泛的分析后表示，在他的实验中，这些小细胞没有像多能干细胞那样，在体外聚集成球，也不能分化出血细胞。“真正的多潜能细胞能分化成各种类型的组织，但我们无法证实这种‘小分子细胞’能够分化成造血细胞。”Weissman说。

另一方面，Alt在莱比锡大学花费了18个月研究人体极小胚胎样干细胞。他表示，当染色体分析结果显示实验中观察到的物体并不是正确的细胞时，该研究小组最终放弃了寻找。“如果它们存在，Vita 34将有兴趣试着使其商业化。”他说，“我们已经浪费了很多时间。”第四个研究——从脐带血中寻找极小胚胎样干细胞——也没有显示它们具有多能性。

“教会的祝福”

连同路易斯维尔大学其他研究人员，Ratajczak为其极小胚胎样干细胞发现申请了专利。2007年，Neostem获得独占性许可证，并且为生命基金创造了极小胚胎样干细胞分支。该基金致力于推动成体干细胞成为一种处方替代物，用于胚胎干细胞治疗。

两年前，梵蒂冈表示支持这种方法，并为生命基金捐资100万美元——这是它首次与贸易公司联合经营。之后，梵蒂冈又主持了两次成体干细胞国际会议，这些会议由生命基金和Neostem共同组织。

2012年4月，在梵蒂冈城举行的一次教皇科学院会议上，Weissman陈述了自己已发表论文中的部分结论。同时，他表示十分恼火，因为天主教会代表“假装不知道这些科学数据”，并继续支持极小胚胎样干细胞。

“我没有看到争论，而是看到老鼠的极小胚胎样干细胞在发育成骨头。”美国密歇根大学牙科医学专家Russell Taichman说。Taichman将负责Neostem支持的极小胚胎样干细胞实验。该实验主要关注于牙科病人的骨再生。4月发布的一份声明称，该实验正在等待美国食品药品监督管理局的批准。

波兰极小胚胎样干细胞实验的领导者也不感到担忧。波兰昔烈西亚医科大学心脏病学家Wojciech Wojakowski指出：“其他研究人员只是没有找到正确的细胞。”

已发现取自老鼠骨髓的极小胚胎样干细胞能够分化出肺腺上皮细胞，并发表了研究成果的Diane Krause也同意，“我只能说，我们能找到这些细胞。”她说，“我们的一位博士后去了Ratajczak的实验室，学习正确的技术。”

Ratajczak认为，所有已发表的批评归根结底都是研究者缺乏专门技术，以获取正确的细胞。“Weissman从未访问过我的实验室，看到我们是如何正确使用该方法的。”他说。Weissman则对这一观点进行了反驳：“科学必须是可重复的，实验方法也被进行描述，以便其他人能够复制它们。”

另外，Neostem在发布有关极小胚胎样干细胞的声明时也变得十分谨慎。在一封邮件中，Smith对《自然》杂志表示，该公司“正在进行研究，以确定极小胚胎样干细胞是否拥有多能细胞的特性”。

马萨诸塞州坎布里奇市怀特海德生物医学研究所干细胞专家Rudolf Jaenisch表示，有关例证问题的争论通常出现在成体干细胞研究中，在该领域，一个实验能够以不充分数据而告终。“当它‘得到了教会的祝福’，情况则更糟糕。”

Alison Abbott . Doubt cast over tiny stem cells. Nature, 25 July 2013; doi:10.1038/499390a