协和医院荆志成教授首次提出“建立现代六维生物银行促进精准医疗的未来发展”概念！以肺动脉高压为例！

为了高质量的研究和进一步的临床转化，协和医院荆志成教授认为在收集和使用临床生物样本的过程中，每增加一个维度，信息量就会呈几何级数增长。基于这些内在的特点，荆志成教授首次提出了“六维生物银行”的概念。

作为一个生物银行（生物库），它所保存的实体包括各种类型的生物样本。对于每一种类型的样本，应制定具体的标准作业程序（SOP）以确保采样和样本保存的质量。此外，生物库中的每个样本都应通过实验室信息管理系统（LIMS）进行监测和管理，以实现样本信息和位置的可追溯性。采集、处理、保存和管理样本的标准化过程是生物库建设的基石。特别是在一个大规模、高维度的生物库项目正式启动前，应仔细咨询和验证样本类型、储存方式、样本追踪和监控系统。基于高质量研究设计的SOP在推广前应进行研究并进行检测，以平衡储存规模、样本质量和成本控制之间的关系。

只有当生物样本与患者的临床数据完整和准确地一起收集时，它们才能为进一步分析提供临床相关性。将临床信息与多组学数据联系起来，可以大大扩展研究的范围，如表型和全基因组分析。此外，随着诊断技术和对疾病认识的进步，一种复杂的疾病可能被不同的病因重新划分为多个亚型，并被赋予不同的治疗和研究重点。完善的临床信息有利于对患者进行重新诊断和亚型分类。

在现代分子生物学中，各种因素之间复杂的相互关系增强了大规模纵向随访队列的必要性。从目前正在运行的大型国家队列，如英国生物库、爱沙尼亚生物库和HUNT项目中可以看出，随着随访时间的延长，每个病人可获得的信息呈指数级增长。如果说研究队列中参与者的数量和临床数据的全面性代表了生物库的广度，那么随访的规律性和长度则代表了生物库的深度。在多个时间点收集生物样本和临床数据，可以获得患者在发病、进展/恶化、治疗和其他疾病阶段的全过程信息，从而绘制出整个疾病过程的全景图。

应十分注意的是，不仅可以从已知的遗传性疾病和家族史的患者亲属处收集样本，而且从复杂疾病或零星病例的患者亲属处收集样本。换句话说，每个病人都应该被视为一个血统成员，因为来自病人亲属的样本可以帮助有效地排除混杂因素，尽量减少基因和环境之间复杂的相互作用的干扰。与传统的基于家族史的血统研究在成员之间的相似性中寻找线索相比，基于新的高通量技术和每个病人的 "亲属关系 "的新型研究策略可以更深入地研究成员之间的差异。亲属关系维度使生物库成为基于人群的队列和离散的血统研究的灵活组合。

通过多组学数据，研究者可以将真实的样本重建为虚拟的数字样本，从而将样本 "永生化 "或 "数字化"，提高其利用率。结合前沿的生物信息学和多组学联合分析，可以全面描述疾病发展过程中的整个分子调控网络，而不是传统方法发现的单线因素-疾病因果关系。生物样本在数字化后可以用更简单的规则进行标准化，有利于全国多个小队列的整合。这一特点有利于充分利用现有的小队列和样本信息，形成大型嵌套队列，避免重复建设生物库，充分发挥现有队列的最大潜力。这个过程类似于银行将普通人的闲置现金作为存款借给盈利的企业，从而实现资源的最有效利用。这也是生物库真正成为知识银行的唯一途径。

最佳的治疗方案和药物可能因具有不同遗传背景和病理原因的患者而不同。因此，建立个性化的研究工具是非常有价值的，例如 依靠生物样本和生物库中的信息建立iPSCs和类器官研究，以及先进的基因编辑系统或三维细胞培养，是非常有价值的。识别疾病相关的热点突变，并利用基因编辑技术构建产生近似于自然疾病的遗传动物模型。这些研究工具可以更好地服务于发病机制相关的研究和精准医疗中的药物开发。

现代生物银行（生物样本库）提供了大量日益增长的信息，将不可避免地面临着患者知情和合法性的问题。研究的参与者应该被告知他们所提供的样本和信息将以何种方式被收集、保护和使用，并有权决定是否参与进一步的研究。与参与者进行及时和密切的沟通将是使用生物银行进行研究的一个重要条件。在生物库项目中，应建立科学委员会和伦理与管理委员会，以审查样本的合规性、数据的安全性，以确保生物银行中的信息不被用于不道德的研究。以及医学研究伦理委员会和人类遗传资源管理部门可进行外部监督。此外，临床医生、研究人员和计算机科学家的紧密合作也将是对重要发现做出令人信服的解释以及成功转化研究的决定因素。

总之，生物银行的建设，尤其是精心设计的大型生物银行，对罕见病和精准医疗至关重要。现代生物银行不仅是一个储存样本的宝库，而且要作为一个研究平台，在可预见的未来不断产生科学发现，在有限的预算内收获最大的科学回报。

为了实现这一目标，生物银行的建设应遵循设计中的六维要素，这样就可以对患者进行个体特征分析、分子表型分析、发现新的病因和致病机制、个性化治疗方案和靶向药物开发。值得注意的是，其在多个随访时间点存储足够的物理材料（样本和研究工具）和数字化信息（临床数据和全向数据）并考虑到亲属关系的能力也将为未来研究奠定基础。毕竟，现代生物银行不仅要关注我们目前遇到的临床问题，还要帮助未来的医生和科学家解决我们还没有发现的问题。最后，现代生物库的利用和推广将加速精准医学的出现和发展。

图1. 遵循六维生物银行原则的肺动脉高压生物库的演示。从肺动脉高压（PH）队列中收集临床数据和生物样本的时间可以追溯到2001年。该队列中的每个 该队列中的每个病人都被定期随访，每次随访的样本和临床信息在不断增加。此外，还收集了一些PH患者的亲属的样本。在过去的二十年里，基于大型队列产生的多组学数据。随着基因编辑体系的不断发展和三维细胞培养，研究工具，如诱导多能干细胞 (iPSCs)、遗传模型和模拟PH患者的器官组织等研究工具已经被构建出来。