于泓：心绞痛药物治疗面面观

心绞痛是冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时缺血与缺氧所引起的以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征。血流量的减少通常是由于冠状动脉疾病造成的，即运输血液到心脏肌肉的动脉狭窄（图1）。冠状动脉狭窄的发生是由于钙和脂肪沉积，称为斑块。在更严重的情况下，心肌梗死、心力衰竭或心律异常可引起心脏性猝死。

所有针对冠心病的治疗都有相同的目标：提高生活质量，减轻症状，尤其是心绞痛。用于治疗冠心病、心绞痛的药物可以减少死亡的风险。选择吃药还是手术开通狭窄或阻塞的血管取决于患者个体情况。

心绞痛药物治疗原则

目前有四种用于治疗稳定型心绞痛的药物：硝酸盐、β受体阻滞、钙通道阻滞剂、雷诺嗪。硝酸盐、β-受体阻滞剂通常是心绞痛初始治疗的首选，如果需要可以加用钙通道阻滞剂。使用药物的类型和数量通常根据平均每周心绞痛发生的频率来确定。

一种甚至更少:每周心绞痛发作≤1次，建议在心绞痛发作时或在可能导致心绞痛的活动之前舌下含服硝酸甘油。另外，这些人也可以每天服用。

两种或两种以上:每周心绞痛发作≥2次，应采取长效抗心绞痛药物，这可能包括一种长效硝酸盐或β-受体阻滞剂。

额外治疗:如果服用一种药物仍然有持续心绞痛，可增加第二种药物。联合治疗较单一用药缓解心绞痛更有效。如果连用两种药物心绞痛仍然持续，可以加用第三种药物，或推荐行冠状动脉造影。造影可帮助确定冠状动脉疾病的严重程度，是否需要支架或搭桥手术。

硝酸盐

硝酸盐通过扩张静脉和动脉（包括冠状动脉）来改善血液供应，还可以降低回心血液量。目前有几种不同的硝酸酯制剂可用。有应激或劳累性心绞痛的人（活动或运动时心绞痛）通常建议白天服用硝酸酯类药物，而通常夜间心绞痛或心力衰竭的人们都要在晚上服用硝酸酯类药物。硝酸酯类药物可缓解心衰某些夜间症状，如躺下的时候呼吸急促或在半夜喘不过气而醒来。

1. 舌下含服硝酸甘油

舌下硝酸甘油是一种小片剂，放在舌下，迅速溶解吸收。舌下的口腔粘膜必须湿润，才能促进这一过程，所以如果口干，就提前喝杯水湿润一下口腔。舌下硝化甘油（NTG）通常推荐用于突然发作心绞痛的治疗和在从事会引发心绞痛的活动前预防心绞痛。舌下含服硝酸甘油2-5分钟生效，持续15-30分钟，没有爆炸危险。对于频发心绞痛的人，医生会推荐间隔5分钟重复使用1次硝酸甘油，在拨打急救电话之前，可重复2~3次。

注：由于硝酸甘油对光、水分、和热敏感，所以正确存储非常重要。大多数药物应存放在一个黑暗的、盖紧盖的瓶子并放在在冰箱里，你应该随身携带一个小瓶子装几片。一瓶未开封硝酸甘油的有效期为一年。在开瓶后三个月应扔掉。硝酸甘油药片放在舌下有轻微的刺痛感时，表明其仍然有效。舌下使用硝酸甘油也可以是喷雾剂。尽管同样有效，这种喷雾剂用得较少。喷雾剂有2-3年的保质期，不需冷藏。

2. 口服硝酸酯类药物

口服和舌下含服硝酸甘油同样有效，但作用更持久。口服硝酸盐两种形式可供选择：硝酸异山梨酯（ISDN）和5-单硝酸异山梨酯（ISMN）。硝酸异山梨酯-ISDN，常每日服用2-3次，15-30分钟起效，持续3-6小时。单硝酸异山梨酯-ISMN，单硝酸异山梨酯通常30分钟内起效，持续6-8个小时，超过24小时连续使用也会产生耐受性。

3. 透皮硝酸甘油

透皮硝酸甘油（硝酸甘油贴片）是一种方便的长效硝酸盐制剂。这些贴片可提供一个恒定剂量的硝酸甘油。硝酸甘油贴片在30分钟内起效，持续8-14小时。连续使用贴片也会导致耐受，所以贴片必须每天除去一段时间以制造一个“无硝酸盐”间隔。由于大多数人在活动时发作心绞痛，贴片通常早上贴而在晚上去除。反之，那些夜间心绞痛患者就在夜晚使用贴片，而在早晨去除。

4. 硝酸盐的耐受性和副作用

连续用药在24到48小时内即可导致耐药性；此时，硝酸盐的正常剂量不再有效。长效硝酸盐的耐受问题（口服和透皮硝酸盐）就要求无药物作用间隔。舌下含服硝酸甘油通常无耐受问题。避免耐受性最好的方法是间歇使用长效硝酸酯类，常常在睡眠时间隔8-12小时。某些患者的心绞痛在这硝酸盐期间恶化，这一现象称为反弹心绞痛。这可以通过增加其他药物的剂量治疗。为防止硝酸盐的耐受性，一些药物和抗氧化维生素正在被评估，但仅限于研究，尚未广泛应用。

5. 硝酸盐的副作用

硝酸酯类药物最常见的副作用有头痛、头晕、面红和心率加快。老年人经常容易头晕，所以在炎热的天气里，要特别小心。酒精也可能导致头晕加重。服用硝酸盐头晕可能提示脱水，所以我们鼓励摄入足够水分。硝酸盐也可引起血压的降低，可能造成一些人晕倒（尤其是正在使用降压药或脱水时）。矛盾的是，硝酸盐会加重某些人的心绞痛。硝酸盐和勃起功能障碍的药物（例如万艾可、希爱力、艾力达）合用是特别危险的。服用勃起功能障碍的药物必须避免同时服用硝酸盐药物（短期或长期）。医生需询问患者是否有服用硝酸盐。

β-受体阻滞剂

β受体阻滞剂降低心率、血压和心脏的收缩力，从而减少心脏泵血的需氧量。与硝酸盐一样，β受体阻滞剂也是治疗稳定型心绞痛的首选，并特别有利于在运动或活动中发生心绞痛的人。β受体阻滞剂的另一个重要的好处是提高生存率和防止心肌梗死过的人再次发生心肌梗死。

1. 分类

大多数β受体阻滞剂是长效制剂，每天仅服用一次。不同类型的β受体阻滞剂类对心绞痛的治疗同样有效，但其中略有差别。非选择性β受体阻滞剂（如普萘洛尔）阻止体内所有类型的β受体，因此更容易产生副作用。作为一般规则，这些药物不应该用于哮喘患者，因为可能阻滞肾上腺素在肺部的效果，而导致哮喘发作。

在低剂量时，心脏选择性β-受体阻断剂（如阿替洛尔、美托洛尔）选择性阻断心脏β受体，不太可能引起副作用。在慢性阻塞性肺疾病、哮喘、血液循环不良、糖尿病、抑郁的患者中，这些药物可能优于非选择性β-受体阻滞剂。然而，在经常需要控制心绞痛的高剂量时，这些药物失去选择性，也可以阻止体内其他类型的β受体，产生更多的副作用。

一些β-受体阻滞剂（如醋丁洛尔、吲哚洛尔）不太可能抑制心脏功能或引起缓慢的静息心率，可作为那些特殊心脏病或是对β受体阻滞剂的作用更敏感的人更好的选择。一些β-受体阻滞剂（如拉贝洛尔、卡维地洛）也阻断α受体，这是另一类分布在血管的受体。这些药物有扩张血管的额外作用。

2. 副作用

所有种类的β-受体阻滞剂都可引起副作用，但多数人服用β-受体阻滞剂时只有轻微副作用。大部分的副作用是其β阻断作用直接相关；这些副作用可能影响心脏和/或其他系统。还有一些其他的副作用与β阻断作用无关。

3. 心脏作用

β受体阻滞剂对心绞痛患者的心脏受益可能受限于某些心脏合并症。β受体阻滞剂可加重心衰症状。但一旦患者心衰好转，β受体阻滞剂因为可以延长寿命仍然是推荐用药。β受体阻滞剂减慢心率，因此必须谨慎使用，那些基础心率慢或同时服用其他减慢心率药物的人应避免服用。

4. β受体阻滞剂撤药

突然停止服用β-受体阻滞剂可能会经历一个危险的撤药综合征，可能导致心绞痛加重、心肌梗死和死亡。突然停药的副作用最有可能在服用高剂量短效β受体阻滞剂者发生，在服用低剂量长效β受体阻滞剂者不太可能发生。停药前与你的医生沟通非常重要。

5. 非心脏作用

大多数β受体阻滞剂非心脏作用的出现是由于这些药物阻断了全身的β受体。选择性作用于心脏的β受体阻滞剂（美托洛尔、阿替洛尔）的此类副作用较少。

收缩气道：β受体阻滞剂可阻断肺内的受体，阻止气道放松并让人难以呼吸。因此，许多β受体阻滞剂不推荐用于某些肺部疾病的人；

循环问题：β受体阻滞剂可能使那些四肢循环差或行走时腿痛者的症状。使用低剂量和心脏选择性β-受体阻断剂可能较少发生此类情况。有血管痉挛（雷诺现象）者可能在使用β受体阻滞剂是会发作。

阳痿：β受体阻滞剂可导致男性阳痿。尽管与使用β受体阻滞剂的类型而有变化，但这种副作用发生率仍可超过10%。好在只要不同时使用硝酸盐，β受体阻滞剂和勃起功能障碍药物联合服用是安全的，如西地那非、他达拉非和伐地那非。

中枢神经系统的影响：β受体阻滞剂可引起做梦、幻觉、失眠和疲劳。这些副作用可能在老年人中更常见。

心绞痛恶化——β受体阻滞剂可促进动脉痉挛，意思是他们可引起的动脉血管壁痉挛、狭窄，所以它们实际上可能加重变异性心绞痛患者的心绞痛（引起痉挛性心绞痛）。这种情况罕见。

药物相互作用：β受体阻滞剂可与某些其他心血管药物相互作用，包括钙通道阻滞剂和一些用于治疗心律失常（心跳不规则）的药物。

钙通道阻滞剂

钙通道阻滞剂能扩张血管、降低血压、降低心脏的收缩力，扩张静脉、减少回心的血液量从而降低心脏负荷。一些钙通道阻滞剂减慢心率，也可以降低心脏负荷。

通常建议将硝酸盐、β-受体阻滞剂作为稳定型心绞痛的首选药物。如果有副作用或其他条件的限制，钙通道阻滞剂是一种替代。如果硝酸盐、β-受体阻滞剂的组合不能控制心绞痛使用时，钙通道阻滞剂也可能是一种选择。

二氢吡啶类钙通道阻滞剂

二氢吡啶类钙通道阻滞剂包括氨氯地平、非洛地平、硝苯地平、尼卡地平、尼群地平。它们均能扩张血管，而且这种作用比其他钙通道阻滞剂要强。它们也可略微降低心脏的收缩力，但对电脉冲在心脏传导的影响不大。虽然二氢吡啶类药物用于治疗心绞痛是有效的，但有些效能可能不如β受体阻滞剂。

副作用：二氢吡啶类的副作用与其强大的扩张血管作用有关。这些影响发生在高达20%的人，包括潮红、头晕、头痛、外周水肿（脚和脚踝肿胀）。这种类型的水肿不能用利尿剂缓解。

维拉帕米

维拉帕米可减慢心脏电脉冲的传导，降低心脏的收缩力，扩张血管。虽然减缓心率不如β受体阻滞剂更有效，但它是一种安全有效的替代；β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂之间的选择取决于个体因素。维拉帕米还对变异性（血管痉挛）心绞痛有效。维拉帕米有缓释片，仅需每天服用1次。

副作用：便秘是维拉帕米主要的不良反应，发生率为25%。其他的副作用是类似于二氢吡啶类，但外周水肿（四肢肿胀）罕见。使用维拉帕米要注意心脏功能的抑制。它降低心脏的收缩力，减慢电冲动的传导。这些影响可以产生明显的心率减慢、心脏传导阻滞（心脏电传导障碍），和心脏衰竭恶化。维拉帕米要谨慎使用，尤其在某些心脏疾病如病窦综合征和房室传导阻滞的人应避免使用。而且一般不与β-受体阻断剂联合。

地尔硫卓

地尔硫卓的作用介于二氢吡啶和维拉帕米之间，既不明显扩张血管和也不明显降低心脏功能。地尔硫卓可扩张血管（尤其是冠状动脉）、减少心脏的收缩力、并减缓心脏电脉冲的传导。地尔硫卓可取之处在于副作用更少。地尔硫卓有缓释剂，每天服用1次即可。

副作用：与二氢吡啶和维拉帕米相比，地尔硫卓的副作用发生率较低，有一个更加平衡的效果，即不会明显扩张血管和明显降低心脏功能。

与β-受体阻滞剂联合治疗：二氢吡啶类钙通道阻滞剂在某些情况下，如地尔硫卓可以与β受体阻滞剂联合使用，能更好地控制心绞痛。而维拉帕米通常是不与β受体阻滞剂合用的，因为两种药物合用可明显减慢心率。特定药物组合的选择取决于个体因素。

β受体阻滞剂与钙通道阻滞剂相比：与钙通道阻滞剂相比，β受体阻滞剂减少心绞痛发作频率更加有效，但在提高运动耐量、减少硝酸甘油的需要方作用相似。然而，服用钙通道阻滞剂，尤其是硝苯地平，因为副作用而停药的可能性更大。
　　
雷诺嗪

雷诺嗪是治疗心绞痛的最新成员。它的作用机制复杂。在一个组合的使用β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂或硝酸盐仍有心绞痛的患者，可能从加用雷诺嗪受益。

阿司匹林

心肌梗死通常是由于在狭窄的冠状动脉中形成血液凝块（血栓）所致。阿司匹林有助于预防血栓的形成，因此可以降低心肌梗死发作的风险。医生们经常建议稳定型心绞痛患者每天服用阿司匹林。

其他减缓或逆转冠心病的措施

无论选择药物或介入治疗，冠心病患者遵循指南，以减少那些导致疾病恶化的风险是非常重要的：

1. 治疗高血压
2. 治疗高胆固醇
3. 戒烟、减掉多余的体重
4. 减轻压力、规律锻炼
5. 避免或减少引起心绞痛的活动，如在寒冷的天气中锻炼或剧烈运动，特别是餐后
6. 学会使用预防性使用硝酸甘油