Nat Med：经常被病菌感染导致记忆下降
2017-05-20 李华芸 生物通
纽约大学Langone医学中心的研究人员5月15日在线发表《Nature Medicine》文章，声称发现了机体对抗流感病毒和HIV病毒的免疫反应导致学习和记忆问题的分子机理。文中证据表明，病毒进入小鼠血液后，开启“急救”免疫细胞（CX3CR1highLY6Clow单核细胞）释放炎症信号蛋白TNFα，TNFα运行至大脑，阻止神经细胞连接形成。病毒之所以这么做，目的是阻止神经细胞将免疫反应感觉信息转
纽约大学Langone医学中心的研究人员5月15日在线发表《Nature Medicine》文章，声称发现了机体对抗流感病毒和HIV病毒的免疫反应导致学习和记忆问题的分子机理。文中证据表明，病毒进入小鼠血液后，开启“急救”免疫细胞（CX3CR1highLY6Clow单核细胞）释放炎症信号蛋白TNFα，TNFα运行至大脑，阻止神经细胞连接形成。
病毒之所以这么做，目的是阻止神经细胞将免疫反应感觉信息转变成记忆。
长久以来，人们虽然已经意识到通过病毒而激活的免疫反应会造成认知问题，但其作用机制尚不清楚。新的研究报告指出，与病毒相关的免疫激活导致大脑皮层神经回路神经细胞之间失联，而这部分大脑区域与学习有关。因此，受病毒感染的小鼠学习能力表现较差。
神经树突（dendrites）是接受其他神经元传入信息的入口，神经网络通过改变树突枝（或称棘“spines”）的物理布线来增加神经触处，从而形成记忆。之前的研究表明，学习新的运动技能可增加运动皮层树突棘，而树突棘的拓展又能改善动物的学习能力。
本文实验发现，将小鼠暴露于一种被称为poly(I：C)的模拟病毒感染条件下时，小鼠的树突棘200%的低于免疫系统未被激活的小鼠，这表明模拟病毒感染小鼠的神经突触网络已被破坏。
给转基因小鼠（L5神经元的Thy1表达黄色荧光蛋白）注射模拟病毒感染
双光子显微镜观察结果显示，病毒感染后（右）的突触棘减少
此外，研究人员训练小鼠在旋转杆上爬行，以测试它们的运动学习（肌肉协调）能力，暴露于poly(I：C)模拟感染的小鼠的表现与缺少突出棘的小鼠一样。
对小鼠注射poly(I：C)后，研究人员还测量了小鼠体内的促炎性信号蛋白“细胞因子”水平，随后发现了与其他细胞因子相比，TNFα的信号表达水平更强、更持久。
“病毒”感染后血浆（左）和皮质（右）TNFα变化水平（ELISA）
因此，研究小组成员推测，全身免疫反应调控脑部细胞连接的事件，可能是通过TNFα信号来执行的。
使用基因工程手段，缺失小鼠白细胞的TNFα信号后，再将转基因小鼠暴露于病毒模拟物，发现小鼠的突出棘数量和运动学习能力都没有下降。
神经失联的触发事件并非发生在脑内，而是大脑外围（periphery）。在这里，病毒首先与血液中的CX3CR1highLY6Clow单核细胞发生接触。
“我们经常在临床中观察到，患有慢性或急性传染病的病人往往伴有运动机能和记忆机能丧失，”纽约大学麻醉、围手术期护理和疼痛医学系的助理教授杨广博士说。“我们的研究表明，现有的靶向TNFα的抗炎药物可以防止因外围感染引起的脑功能障碍。”
杨广博士和他的同事们下一步将寻找针对CX3CR1highLY6Clow单核细胞的药物或物理治疗手段，防止它们将病毒感染后的不良信号传递给大脑。同时，也会测试现有的抗TNF药物，如治疗类风湿关节炎的英夫利昔单抗，可否用于防止病毒感染造成的认知障碍。
原始出处：
Garré JM， Silva HM， Lafaille JJ， Yang G. CX3CR1+ monocytes modulate learning and learning-dependent dendritic spine remodeling via TNF-α. Nat Med. 2017 May 15.
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