盘点：近期肾癌研究进展（九）

肾细胞癌（简称肾癌）是泌尿系统中恶性程度较高的肿瘤，也是最常见的肿瘤之一，又称肾腺癌，占肾恶性肿瘤的80%～90%。据调查，肾细胞癌在我国泌尿生殖系统肿瘤中占第二位，仅次于膀胱肿瘤，占成人恶性肿瘤的2%～3% 、小儿恶性肿瘤的20%左右。男女发病率有明显差异，据统计，男女之比为2：1。肾细胞癌的发病率随年龄增大而升高，有资料显示，肾细胞癌的高发年龄在40～55岁。此外，肾细胞癌发病率有明显的国际差异，欧美国家明显高于亚洲国家，日本、印度等国的发病率较低。城市发病率高于农村。梅斯医学小编整理了近期肾癌的研究进展，与大家一起分享学习！

【1】BJU Int：肾细胞癌中的癌症相关成纤维细胞对预后和抗血管生成疗法的影响研究

肾癌是男性中第六大最常见的癌症，女性中第九大最常见的癌症。 在发病率和死亡率方面，它是第三大泌尿科癌症。最近，肾癌的管理和对其生物学的理解已经取得了很大的进展。确定了不同的组织学亚型，其特征是不同的遗传和分子改变，并对应于不同的致癌途径，可通过到靶向治疗抑制。

世界卫生组织在2016年修订的分类中区分了13种肾细胞癌（RCC）的亚型。其中，透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是最常见的组织学亚型（占所有肾癌的70-75%）。近期，有研究人员调查了癌症相关成纤维细胞（CAFs）在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中对肿瘤侵袭性、转移发展和对抗血管生成治疗（VEGFR-酪氨酸激酶抑制剂，VEGFR-TKI）的抗性作用。

研究涉及三个不同的、独立的ccRCC患者队列的组织样本。通过转录特征分别调查了CAFs和肿瘤淋巴管的生成，调查了与肿瘤的发展和预后的关联。在ccRCC细胞与CAFs的共同培养中，分析了CAFs对肿瘤细胞迁移和VEGFR-TKI抗性的影响。

结果表明，VEGFR-TKI明显增加了肿瘤中CAFs的数量。在相同的ccRCC患者群体中，肿瘤内CAFs的比例与较短的无病和总生存期相关。CAFs的存在也与淋巴管生成和淋巴结转移相关。CAFs增加了肿瘤细胞的迁移并降低了VEGFR-TKI依赖的细胞毒性作用。

综上所述，他们的研究结果表明，VEGFR-TKI促进了CAFs的发展，CAFs有利于ccRCC的肿瘤侵袭性、转移性扩散和抵抗治疗。CAFs可以代表一个新的治疗目标来对抗ccRCC的治疗抗性。靶向CAF和免疫疗法的结合正在成为许多类型实体瘤的有效治疗方法。

【2】Eur Urol：Nivolumab治疗转移性肾细胞癌的患者的原发性肾肿瘤反应

在细胞因子和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）时代，前期减瘤性肾切除术（uCN）曾经是转移性透明细胞肾癌（mRCC）患者的标准治疗方法，直到随机试验CARMENA，该试验未能证明uCN加舒尼替尼在一线治疗中比单独的舒尼替尼更有优势。从那时起，免疫检查点抑制剂（ICI）已成为一线和后期治疗的标准，但对接受ICI治疗的患者的原发肿瘤的最佳管理仍然是未知的。了解接受ICIs治疗患者的原发肿瘤反应，可以指导转移性疾病患者的残余肿瘤负担的管理，并有助于在局部环境中制定新的辅助治疗策略。

原发肿瘤反应可能会影响转移性肾细胞癌（mRCC）的治疗策略，但在免疫检查点抑制剂的时代仍旧未知。近期，有研究人员在GETUG-AFU-26 NIVOREN 2期试验中，描述了未接受前期减瘤性肾切除术（uCN）并接受nivolumab治疗的患者的原发肿瘤反应。研究人员对原发肿瘤反应以及总反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）进行了前瞻性评估。

在720名患者中，有111名没有进行uCN，主要是国际mRCC数据库联盟（IMDC）中度（45%）和较差（49%）的风险患者。在这111名患者中，63%的患者在二线使用nivolumab，37%的患者在三线或以上使用，ORR为16%（95%置信区间[CI] 1025%）；中位随访时间为24.5个月（95%CI 21.6-27.1），中位PFS为2.7个月（95%CI 2.5-4.0），中位OS为15.9个月（95%CI 9.5-19.8）。共有67名患者有可评估的原发性肾脏病变，其中4名患者（6%）的萎缩超过30%。

综上所述，没有进行uCN的患者具有不良的基线特征，而且nivolumab对原发肿瘤的活性有限。在该研究中，研究人员观察到nivolumab与先前接受治疗的转移性肾癌患者的有限原发肿瘤反应有关。

【3】Eur Urol：单独使用舒尼替尼或在肾切除术后使用舒尼替尼治疗转移性肾细胞癌患者

在转移性肾细胞癌（mRCC）患者中进行的CARMENA试验表明，单独使用舒尼替尼的治疗效果并不逊于减瘤性肾切除术（CN）后使用舒尼替尼（肾切除术-舒尼替尼）的治疗效果。

近期，有研究人员提供了CARMENA的最新总生存（OS）结果，并评估一些亚组是否仍可从前期的CN中获益。CARMENA是一项III期试验，在2009年至2017年期间，共纳入了450名mRCC患者。

在意向治疗人群中，患者接受肾切除-舒尼替尼（标准护理[SOC]；n=226）或单独舒尼替尼（n=224）治疗。主要终点是OS，使用最新的数据截止日期进行评估（2018年10月；中位OS无事件随访，36.6个月）。使用国际转移性RCC数据库联盟（IMDC）标准对患者进行风险重新分类。

结果发现，单独使用舒尼替尼不劣于肾切除-舒尼替尼治疗（危险比[HR]，0.97；95%置信区间，0.79-1.19；P=0.8），并表现出更长的中位OS（分别为19.8个月 vs 15.6个月）。对于有两个或更多IMDC风险因素的患者，单用舒尼替尼的OS明显长于肾切除-舒尼替尼治疗（分别为31.2个月 vs 17.6个月；HR，0.65；p=0.03）。对于有一个IMDC风险因素的患者，肾切除-舒尼替尼治疗比单独使用舒尼替尼治疗的OS更长，但并不显著（31.4个月vs 25.2个月；HR，1.30；p=0.2）。亚组分析的事后性质可能会限制其解释。

综上所述，单独使用舒尼替尼与肾切除-舒尼替尼相比并不逊色，这表明在需要系统治疗的mRCC患者中，不应该将CN作为SOC。在某些亚组，包括有一个IMDC风险因素的患者，仍可能从前期的CN中获益。

【4】Front Oncol：免疫检查点阻断治疗转移性肾细胞癌患者在临床结果方面的种族差异

免疫检查点抑制剂（ICI）已经成为转移性肾细胞癌（mRCC）治疗的基石。然而，关于不同种族的临床结果的数据仍旧有限。

近期，有研究人员比较了非裔美国人（AA）和白种人mRCC患者使用ICIs治疗的真实世界结果。

他们对2015-2020年在Emory Winship癌症研究所接受ICI的198名mRCC患者进行了回顾性研究。临床结果由总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和总反应率（ORR）衡量。通过Cox比例风险模型对OS和PFS进行了单变量和多变量分析，通过逻辑回归模型对ORR进行了分析。使用卡方检验对免疫相关不良事件（irAEs）比例和非透明细胞RCC（nccRCC）组织学进行了描述性统计。

研究队列由38名AA和160名白种人患者组成。他们中大多数诊断为透明细胞RCC（ccRCC）（78%），一半以上接受了PD-1/PD-L1单药治疗（57%）。大多数患者为中度或低度风险组（83%）。与白种人相比，AA队列包含更多的女性和ccRCC病例。Kaplan-Meier方法分析显示，相对于白种人患者，AA患者的中位OS（17 vs 25个月，p=0.368）和PFS（3.1 vs 4.4个月，p=0.068）没有统计学差异。在多变量分析中，AA患者的PFS明显较短（HR=1.52，95%CI：1.01-2.3，p=0.045），ORR相似（OR=1.04，95%CI：0.42-2.57，p=0.936），而相对于白种人的OS相当（HR=1.09，95%CI：0.61-1.95，p=0.778）。

综上所述，对ICI治疗的mRCC患者的真实世界分析表明，相对于白种人，AA患者的PFS较短，但OS类似。这种生存结果的相似性对于在真实世界的患者群体中是令人欣慰的，然而，治疗反应的差异在临床试验的早期结果数据中体现得很差。因此，需要更大的前瞻性研究来验证这些发现。

【5】Cell Death Dis：SNP介导的lncRNA-ENTPD3-AS1上调能够抑制肾细胞癌的发生

肾细胞癌（RCC）是泌尿生殖系统中最致命的癌症，2020年在美国有73750个新诊断的病例和14830例死亡。高达16%的诊断为RCC的患者发现有远处转移，且5年生存率只有13%。虽然免疫疗法结合靶向治疗改善了转移性患者的预后，但总生存期只有48个月。此外，耐药性和免疫相关的不良事件（irAEs）是临床实践中的重要问题。因此，探索RCC的发病机制和新的治疗策略仍然是一个极具挑战的问题。

在过去的十年中，在不同的人群中发现了10多个独立的SNPs与肾细胞癌的风险有关。然而，它们的生物学功能仍不很清楚。

近期，有研究人员进行了eQTL分析、ChIP-PCR、荧光素酶报告实验和Cox回归分析，用以鉴定rs67311347在RCC中的功能作用和潜在机制；并利用包含lncRNA-miRNA-mRNA相互作用的ENCORI数据库探索了ENTPD3-AS1可能的靶标miRNA。

研究结果显示，rs67311347的G>A突变产生了ZNF8的结合基序，随后通过充当增强子的角色上调了ENTPD3-AS1的表达。TCGA-KIRC和该研究的队列都证实了ENTPD3-AS1在RCC组织中下调，并证明了ENTPD3-AS1表达的增加与良好的OS和PFS有关。此外，ENTPD3-AS1与miR-155-5p相互作用，激活了HIF-1α的表达，而HIF-1α是RCC发展过程中重要的肿瘤抑制基因。功能性实验显示，ENTPD3-AS1的过量表达抑制了RCC细胞系的细胞增殖，而这种效果可以通过敲除HIF-1α逆转。

综上所述，他们的研究结果显示，SNP介导的lncRNA-ENTPD3-AS1上调可通过miR-155/HIF-1α信号传导抑制肾细胞癌。

【6】Urol Int：miR-155-5p通过靶向PEG3促进透明细胞肾细胞癌的细胞增殖和迁移

肾细胞癌（RCC）是成人最常见的肾脏肿瘤，占肾脏恶性肿瘤的3%，近年来其发病率一直在上升，据报道，2020年美国有73750例确诊病例，14830例死亡。由于肿瘤的侵袭性，缺乏早期发现，以及对临床治疗反应不佳，据报道只有<10%的RCC患者的生存时间超过5年。

miR-155-5p作为一个重要的microRNA，其在各种癌症中的生物学功能和机制已经有广泛的研究。然而，其在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中的作用和潜在机制仍有待进一步阐明。

近期，有研究人员就miR-155-5p在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中的作用和潜在机制进行了调查。

研究人员采用了生物信息学方法分析癌症基因组图谱数据库中的差异表达基因。并利用qRT-PCR和Western blot检测miR-155-5p和父系表达基因3（PEG3）的mRNA表达以及蛋白表达情况。构建了miR-155-5p敲除或miR-155-5p/PEG3共过表达的细胞系。研究人员进行了一系列的实验，包括MTT法、伤口愈合实验和转孔实验，以检测不同处理组的癌细胞的增殖、迁移和侵袭情况；并使用了生物信息学分析和双荧光素酶实验，以确认PEG3和miR-155-5p在ccRCC中的靶向关系。

研究结果发现，miR-155-5p在ccRCC细胞中明显上调，而PEG3表现出明显的低表达。miR-155-5p的下调可以抑制ccRCC的细胞增殖、迁移和侵袭。miR-155-5p可以抑制PEG3的表达。miR-155-5p的过表达能够促进细胞增殖、迁移和侵袭，而PEG3的过表达可以明显减弱这种作用。因此，miR-155-5p可能通过抑制PEG3的表达促进ccRCC细胞的生长。

综上所述，他们的结果发现并验证了miR-155-5p/PEG3对ccRCC细胞的影响，并为ccRCC患者的预后和治疗提供了新的潜在目标。