2019年盘点：非小细胞肺癌少见/罕见驱动基因变异治疗进展

作者：

刘晓晴  解放军总医院第五医学中心

李晓燕  首都医科大学附属北京天坛医院 

伴随着北京洋洋洒洒飘落的雪花，送别圣诞，即将迎来2020年元旦，肿瘤治疗的林林总总又进入了年终盘点时刻。话说今年是肺癌治疗进展之小年，然与已“大红大紫”的高频驱动基因靶向治疗和“如日中天”的免疫治疗相比，几年前还乏人问津，驻足不前的少见/罕见驱动基因治疗由“冷点”变成了今年趋之若鹜，击掌喝彩的“热点”，就让我们悉数那些“热”和“彩”。

1、KRAS基因

虽说KRAS基因非少见/罕见，而是在实体瘤中广泛存在，但针对这一靶点始终缺乏相应的靶向治疗药物，既往新药研发集中于下游信号通路，如MEK、CDK4/6等。2019年靶向KRAS G12C的小分子抑制剂先声夺人，打破僵局。

AMG510

针对KRAS G12C的新型靶向药物——AMG510的I期临床研究在WCLC公布，在携带KRAS G12C突变患者的I期篮子研究中，纳入了34名KRAS（+）NSCLC患者，给予AMG510 960 mg，qd。13名接受目标剂量治疗的NSCLC患者的ORR为54%，DCR达到100%，未观察到剂量限制性毒性，也未出现导致停药的不良反应事件。Ⅰ/Ⅱ级不良反应发生率26.5%（9/34），Ⅲ级不良反应（贫血和腹泻）发生率8.8%（3/34），未出现Ⅵ级不良反应。

思考

KRAS一直被认为是一个“不可成药”蛋白，单一靶向药物的研究一直没有突破，KRAS突变蛋白的异质性也是难点之一，因为不同的突变体促进肿瘤生长的机制不同。前期通过对KRAS-G12C-GDP蛋白结构的分析及不断筛选，在该结构中找到一个“凹槽”，AMG510可以通过这个“凹槽”以共价结合的形式阻断下游通路的活化。虽然AMG510靶向KRAS G12C这个位点取得了可喜的初步疗效，但其对G12D、G12V突变没有抑制作用，而AMG510的II/III期试验结果能否重复小样本的数据也需验证。另外，原发KRAS驱动突变和EGFR-TKI耐药后的继发激活，以及与其他基因共存时，治疗上是否需要区别对待，尚未得知。KRAS突变的靶向治疗仍然“路漫漫其修远”，希望未来延续精彩。

2、RET

RET基因最早在甲状腺髓样癌中发现，其在肺癌的突变比例为1%-2%。既往对RET基因融合患者化疗失败后选择多靶点药物如凡德他尼、舒尼替尼等疗效均欠理想。2018年报道了LOXO-292的I期试验数据，结果显示：LOXO-292在RET（+）非小细胞肺癌的总体缓解率为77%，被评为“2018ASCO年度最佳”。2019年该靶点研发持续发力，再迎新药。

BLU-667

ARROW试验是首次靶向RET的I期试验，入组的51例实体瘤患者中，19例为RET融合非小细胞肺癌，在4周的周期内口服BLU-667（剂量范围从30毫克至400毫克）。结果显示，对于接受剂量≥60mg的RET（+）患者，ORR最高为37％（95％CI，20％-56％）（n = 30）。其中非小细胞肺癌患者的ORR为50％。值得关注的是，研究中9例脑转移患者的有效率达78%，提示BLU667能很好地透过血脑屏障。此外，BLU667对凡德他尼和卡博替尼诱导产生V804L/M等耐药突变也有疗效，而既往使用过PD-1/PD-L1抑制剂的患者也对BLU667有治疗反应。

Agerafenib

RXDX-105试验纳入了21名RET融合NSCLC，其中13例为KIF5B-RET融合，8例非KIF5B-RET，入组前均未接受过针对RET融合的靶向治疗。13例KIF5B-RET融合患者的客观有效率是0，而8例非KIF5B-RET融合患者中客观有效率是75%，提示不同的融合类型有不同的疗效。

思考

NSCLC中RET融合比例并不高，作为后起之秀，近几年陆续有新药进入临床试验阶段，且表现出不俗疗效，从I期临床试验的小样本结果分析看，单靶点小分子抑制剂的客观疗效优于多靶点药物，但不同的融合亚型对药物有不同的治疗反应，提示在II、III期临床研究中或患者治疗时应明确不同亚型，实现精准治疗。

3、BRAF突变

BRAF突变与多种癌症有关，比如黑色素瘤、淋巴瘤、甲状腺癌等，其中在非小细胞肺癌（鳞癌和腺癌中都有）患者中发生率为3%-5%，约50%的患者突变发生在V600E位点，既往研究显示，同为BRAF V600E突变，同一药物在不同瘤种的客观有效率亦有所不同。

D+T

美国食品药物管理局(FDA)已批准D+T[达拉非尼(Dabrafenib) 联合曲美替尼 (Trametinib)]治疗携带 BRAF V600E 突变的转移性NSCLC患者。在BRF113928 研究中，D+T组合的有效率高达61%，疾病控制率68%；分层分析显示：达拉非尼联合曲美替尼联合治疗无论一线还是二线使用都能使患者获益，而且在化疗后使用患者获益更大，但需特别关注联合治疗的毒性。

维莫非尼

该药物是一种低分子量、口服BRAF丝苏氨酸激酶抑制剂。II期试验中，62例NSCLC患者中8位为初治患者，超过一半的患者入组之前至少接受过2次以上的治疗。8位初治患者接受维莫菲尼治疗后，有3例PR，5例SD，在54例以前治疗的患者中，20例确认PR，21例SD，中位PFS 6.5m，OS 15.4m。

思考

BRAF突变是非小细胞肺癌中较少见的一个突变靶点，在NSCLC中，BRAF的突变是否与其他驱动基因共存，伴随突变频率如何，免疫生物标记物如PD-L1表达水平等均无定论。基于此，小分子TKI夺得先机，初显疗效。但不同于其他靶点，D+T方案似乎在化疗失败后更优，而维莫非尼单药的ORR不超过50%，因此，在不同的BRAF突变中，是否因突变位点不同而出现疗效差异，尚不得而知。这一亚型患者，是选择TKI单药还是TKI联合其他机制药物（如抗血管或化疗），亦无大宗临床数据，这也为后续深入研究留下了探索空间。

4、Her2

非小细胞肺癌患者中HER2变异约占2%-10%，女性或不吸烟的肺腺癌患者中发生频率更高，主要为Her2扩增和Her2突变。2018年NCCN非小细胞肺癌指南中针对Her2进行了更新，由于较低的ORR和差强人意的治疗效果，删除了曲妥珠单抗和阿法替尼用于Her2阳性NSCLC，至今尚无药物获批用于Her2（+）NSCLC的治疗。2018年波齐替尼（poziotinib）数据亮眼，令人欣慰的是，2019年又有几个新的药物抢滩登陆，在此亚型NSCLC中展示了不俗的结果。

T-DM1

T-DM1，即曲妥珠单抗共价结合微管蛋白抑制剂DM1的新型抗体-化疗药物的偶联物。CLIN CANCER RES近期发表了一篇文章，研究HER2靶向抗体-药物偶联物T-DM1在接受过治疗的晚期HER2过表达NSCLC患者中的疗效和安全性，其中接受过铂类化疗且存在EGFR突变或ALK基因重排的情况下接受过靶向治疗。

根据HER2 IHC（2 +，3 +）将患者分为不同队列。所有患者均接受每3周静脉注射T-DM1 3.6 mg / kg治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性，主要终点是ORR。共49名患者接受T-DM1治疗（29 IHC 2 +，20 IHC 3+）。在IHC 2+队列中未观察到治疗反应。在IHC 3+队列中观察到4例PR。IHC 2+和3+队列的临床获益率分别为7％和30％。4例PR患者的反应持续时间分别为2.9，7.3，8.3和10.8个月。两个队列的中位PFS和OS相似。

TAK-788

TAK-788为口服的EGFR/Her2抑制剂，临床前研究显示，与野生型EGFR相比，其对EGFR 20外显子插入突变更有活性。2019年ASCO会议报告了扩展试验的结果：共入组28名EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者接受TAK-788 160mg治疗，确认的ORR为43%，所有患者（包括脑转移）的PFS 为7.3个月，TAK-788 的不良反应可以管理与其他EGFR TKI的AE一致，最常见的治疗相关AE是腹泻，≥3级的占18%。

波齐替尼

Poziotinib最早按照Her2抑制剂开发，后来MD Anderson的科学家发现这个化合物对EGFR 外显子20插入突变活性较佳，在I期试验中有43%的ORR，但2019.12.27公布的II期试验结果显示，扩大样本后，ORR降至15%,中位应答时间为7.4m。该药在2018年申请突破性药物资格被拒，最新披露的II期结果可谓“雪上加霜”。

吡咯替尼

HER2基因20外显子A775_G776YVMA插入突变是最常见的HER2突变，约占68.8%。扩展期研究（NCT02535507）共纳入15例晚期HER2突变NSCLC患者，接受吡咯替尼400mg/d治疗，结果显示15例患者的ORR为53.3%，DCR为73.3%，中位PFS 6.4月，中位OS 12.9月，在基线无脑转移的13例患者中，3例发生颅内进展。3例患者持续使用吡咯替尼1年以上。所有不良反应均为1-2级，未出现因不良事件而减量或停药。

思考        

T-DM1在HER2过表达（IHC 3+）晚期NSCLC患者中具有活性，因此需要对HER2通路改变进行更多的研究以寻找NSCLC中T-DM1治疗的目标人群；HER2 IHC作为单一参数不是充分的预测生物标志物。小分子抑制剂终有突破，各有千秋，但波齐替尼的II期结果提醒我们，I期小样本数据在扩大样本后能否复制，原因在于外显子20插入有100多个突变位点，一个TKI不能抑制所有位点，导致在扩大样本后，客观缓解率明显降低。对于变异频率4-10%的Her2，在临床试验中是否需要突变位点分层需要讨论，如果精准分层，势必带来研发成本的增加；如果不细分，又使得大部分患者获得无效治疗。因此，如何平衡少见突变的研发成本与实现精准治疗仍是一个难题。

5、NTRK基因融合

NTRK基因融合在大多数癌症类型中比较罕见，但是这些罕见的肿瘤类型却主要是由NTRK基因融合来驱动的，包括先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌（MASC）和分泌型乳腺癌，胶质母细胞瘤，肉瘤等。所有肿瘤类型的总发病率约为0.21%（对11,116患者的统计）。Vitrakvi（LOXO-101，larotrectinib，拉罗替尼）为第一个获批的“广谱”靶向NTRK的小分子化合物，时隔一年，又有数个NTRK-TKI报道了临床试验结果。

Rozlytrek (Entrectinib)

Rozlytrek (Entrectinib)由罗氏（Roche）开发，基于多项国际开放性试验数据，包括关键性II期研究STARTRK-2、I期STARTRK-1研究、I期ALKA-372-001研究以及在儿童患者中开展的I/Ib期STARTRK-NG研究，已在日本获批上市，用于治疗携带NTRK基因融合的晚期或复发性实体瘤患者。结果显示：Entrectinib对10多种不同类型的NTRK融合阳性实体瘤患者均有治疗效果，超过一半的患者肿瘤缩小，总缓解率达到56.9%，中位缓解持续时间为10.4个月。存在脑转移的患者中，Entrectinib的颅内ORR为54.5%，其中超过1/4达到CR。

对于中国人群来说，NTRK融合在多种实体瘤中发病率研究甚少，发表在2018ESMO上的数据显示，5000多例中国实体瘤患者中，通过NGS检测，共有22例（0.4%）患者携带NTRK1或NTRK3融合。其中，纤维肉瘤和结直肠癌中NTRK融合的检出率较高，分别为11.1%和1.1%，TP53是最常见的共突变基因，占8/22（36.4%）。

Repotrectinib（TPX-0005）

Repotrectinib是ROS1/TRKs/ALK抑制剂，已于2017年获得了美国FDA颁发的NTRK阳性的实体瘤孤儿药资格，该药物具有一种新颖、紧凑的结构，临床前研究显示：Repotrectinib可强效抑制NTRK野生型和突变型，抑制浓度远低于其他NTRK靶向药，而且对二代NTRK靶向药LOXO-195难治的NTRK G595R /F589L复合突变依然可以有效抑制。期待II期研究的结果。

思考

无论是Larotrectinib、Entrectinib还是Repotrectinib，适应症都有一个必须要满足的条件，即NTRK融合，NTRK突变或扩增均不合适。但对于这样一个小小概率的分子事件，如何进行阳性筛查、采用何种检测手段、耐药后的处理都是有待解决的问题。对于一个突变率不足1%的驱动基因位点，已经出现了数个小分子抑制剂，从药物研发的角度考量，可能这个靶点的成药性更佳，因此，NGS助力新药研发，此为最佳案例。问题是新药研究如此火爆，但未来市场会如何？

6、Met14号外显子跳跃突变

Met通路的变异主要有三种形式：Met扩增、Met点突变和Met融合。大约3%-4%的NSCLC患者携带MET突变，虽然罕见，但这种突变是预后不良的指标，目前仅有克唑替尼获得NCCN指南推荐用以治疗这部分患者。之前GEOMETRY mono-1的II期临床研究在94例携带MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC成人患者中开展，结果显示，所有患者中，双盲独立审查委员会（BIRC）评估的capmatinib治疗的总缓解率（ORR）分别为72.0%（初治患者）和39.1%（经治患者），PFS分别为9.1m（初治患者）和5.4m（经治患者）。这些初步结果揭示了capmatinib在MET14外显子跳跃突变NSCLC患者中的治疗潜力。

今年，ASCO公布了一款新型MET抑制剂——Tepotinib在携带MET第14号外显子跳跃突变患者中的疗效。这项单臂、II期临床研究计划纳入超过120例患者，首次分析时已入组85例患者，独立委员会评估的ORR为41.5%，中位治疗持续时间达到12.4个月。

思考

鉴于NSCLC庞大的患者数量，Met外显子14跳跃突变并不少见，继克唑替尼之后，又有新药表现不俗，但是耐药不可避免，有两个现实的问题不容忽视：

1、capmatinib结果提示我们，初治患者的ORR及PFS均优于经治患者，如果其他药物也有相似结果，那么考虑到全程管理的需要，该把哪个药物放在一线使用？

2、针对Met 14（+）不同的TKI耐药机制是什么？

7、ROS1染色体重排

ROS1染色体重排在NSCLC患者中的发生率仅为1%-2％，第一个ROS1抑制剂克唑替尼在未经TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者中展现了显著的临床疗效，因此获批ROS1（+）NSCLC患者一线治疗。但是耐药不可避免，最常见的是G2032R突变，另外，在30%-50％的患者中会出现中枢神经系统的进展。故对克唑替尼获得性耐药的ROS1（+）NSCLC患者，急需新的药物来满足目前的医疗需求。

Lorlatinib

该药物为口服选择性ROS1-TKI。在临床前模型中，Lorlatinib可以抑制G2032R这一耐药突变。I- II期研究(NCT01970865)的I期临床试验部分中，lorlatinib在ROS1阳性患者中显示出初步的抗肿瘤活性。最近在《The Lancet Oncology》发表了扩展部分ROS1阳性患者中的临床活性、安全性和分子分析的结果。共纳入21例未经TKI治疗患者和48例TKI经治患者，其中40例接受了克唑替尼作为唯一的TKI。在未经TKI治疗患者中，有13例(62%，95% CI 38-82)达PR，中位缓解持续时间（DOR）为25.3个月(95% CI 7.5-31.9)，中位PFS为21.0个月(95% CI 4.2-31.9)。大多数患者获得深度缓解。在接受过克唑替尼治疗的患者中，有14例(35%，95% CI 21-52)达到PR；中位DOR为13.8个月(95% CI 9.7-未达到)，PFS为8.5个月(95% CI 4.7- 15.2)。Lorlatinib在未经TKI治疗和TKI经治患者中均表现出有效的颅内活性。

Rozlytrek (Entrectinib)

Entrectinib是一种高效的ROS1和TRK A/B/C抑制剂，其对ROS1的抑制能力比克唑替尼高约30倍，而且在中枢神经系统中仍然有活性。综合3个I、II期临床试验总共53例ROS1阳性晚期NSCLC患者的数据可知：ORR为77.4%，中位持续缓解时间为24.6个月。非脑转移患者的中位PFS为26.3个月。脑转移患者的中位PFS为13.6个月，颅内病灶ORR达55%，颅内病灶的中位持续缓解时间为12.9个月。

Repotrectinib

Repotrectinib（TPX-0005）：2019ASCO会议上研究者发表了新药Repotrectinib（洛普替尼）对比其他ROS1抑制剂（TKI）治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者疗效的最新数据。在一线治疗中，Repotrectinib达到了82%的ORR，100%的DCR，成绩喜人。而作为二线方案，Repotrectinib的ORR也达到了39%，是劳拉替尼的1.44倍，有望接替后者“最后防线”的地位，更长久地延长患者的生存时间。

思考

未来有多个针对ROS-1阳性晚期NSCLC的ROS1-TKI，如Entrectinib、Brigatinib、Repotrectinib和DS-6051b等，如此多靶向ROS1的药物，如何“排兵布阵”将成为临床医生“甜蜜的烦恼”。

结语：沉舟侧畔千帆过，病树前头万木春。

自第一个小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼用于非小细胞肺癌，十余年时间已转瞬而过，NSCLC患者的精准治疗之路越走越宽。当我们把目光聚焦于少见/罕见靶点，新药如雨后春笋纷沓至来，带给患者希望，带给医者信心。

刘晓晴 教授

解放军总医院第五医学中心肺部肿瘤科 主任医师、教授，博士生导师CSCO理事会理事；CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员；中国抗癌协会肺癌专业委员会委员；精准医学与肿瘤康复专业委员会副主任委员；中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员；中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常委；中国抗癌协会化疗专业委员会委员；中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员；中央军委保健专家等。参与国家卫计委《原发性肺癌诊疗规范》， 中华医学会《肺癌临床诊疗指南》， ”中国晚期原发性肺癌诊疗专家共识” ，”中国肺癌脑转移诊治专家共识”, 二代测序（NGS）技术应用于临床肿瘤精准医学诊断的共识等指南的制定。

李晓燕 教授