单忠艳：代谢综合征患病因素的思考

代谢综合征（MS）是一组相互关联疾病的集合体。1988年Reaven注意到一些患者同时患有血糖异常、高胰岛素血症、高甘油三酯（TG）血症、低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）血症和高血压，首次提出“X综合征”的概念，后来称之为MS.20多年来，MS始终是学者最关注、也是备受争议的研究领域。

迄今为止，MS的定义仍然没有达成共识，世界卫生组织（WHO）制定了以血糖为中心的定义，国际糖尿病联盟（IDF）是以肥胖为中心的定义，而国家胆固醇教育计划-成人治疗小组Ⅲ（NCEP： ATPⅢ）则是以综合心血管疾病相关危险因素为中心的定义。这些权威部门制定不同定义的本身一方面说明MS的重要，另一方面也反映出对MS认识上的分歧。

事实上，无论采用哪种定义和诊断标准，MS存在的根本意义在于让我们认识MS是导致心脑血管事件、2型糖尿病和死亡的危险因素。无论WHO还是IDF定义，MS导致心血管疾病（CVD）和冠心病（CHD）的死亡率升高1.5~3.0倍、全因死亡率增加1.5倍、急性心肌梗死的发生风险升高2.5倍。值得注意的是同时存在MS的三个组分与只独立存在一个组分如2型糖尿病和高血压相比，冠心病的发生风险相似，提示对于MS的治疗需要针对每个组分。MS还使发生2型糖尿病的风险升高近5倍。同样值得注意的是用MS预测2型糖尿病的发病依赖于MS的诊断标准。但是，也有研究表明，用IDF和ATPⅢ定义的MS预测2型糖尿病的风险与WHO标准相似。

随着人们对MS认识的深入，MS所包含的疾病或状态得到极大拓展，包括了诸如内皮功能受损、小而密的氧化低密度脂蛋白（ LDL）升高、凝血倾向、炎症状态等等，这些因素均与发生心血管代谢病风险密切相关。同时也发现提示与心血管代谢病风险相关的炎症状态标志物在MS患者中明显升高，如超敏C反应蛋白（hs-CRP）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）、血尿酸、载脂蛋白B（apoB）、载脂蛋白E（apoE），纤维蛋白原、载脂蛋白A-I（ApoA-I）。尽管MS发生心血管疾病和2型糖尿病的确切机制尚不明确，但是，上述因素可以解释经典MS包含的危险因素所剩余的残留风险。

目前，MS在世界范围流行，其患病率随着年龄的增长而增加：40岁以下患病率男性约20%、女性16%，40至59岁之间男性上升到41%、女性37%，60岁以上男性高达52%、女性54%.MS患病率急剧升高促使我们深入思考导致MS高发的因素。许多研究调查了MS的遗传易感基因，发现仅有10%的MS患者可以用遗传因素来解释。目前发现环境因素和体内激素与MS患病密切相关。

一、腰围

肥胖特别是中心型肥胖是MS的核心。IDF诊断标准将中心型肥胖作为必备的诊断条件，采用腰围作为中心型肥胖的诊断指标，而且不同种族、地区采用了不同的腰围切点值。例如，欧洲国家中心型肥胖腰围的切点为男性≥94 cm、女性≥80 cm；亚洲人群腰围的切点为男性≥90 cm、女性≥80 cm；但是同样是亚洲人群，日本人腰围的切点为男性≥85 cm、女性≥90 cm.

针对IDF所提到的亚洲人群的腰围切点值是否适合中国人群的问题，2007年，中国成人血脂异常防治指南在IDF诊断标准的基础上，针对中国人群代谢紊乱的特点提出一个新的MS的诊断标准，该标准根据中国研究的结果，将中心型肥胖腰围的切点定义为男性≥90 cm、女性≥85 cm.运用2007至2008年全国14省市2型糖尿病和代谢综合征调查的资料，根据IDF的诊断标准（腰围的切点为男性≥90 cm、女性≥80 cm），年龄标化后的MS患病率为24.2%，男性为22.1%，女性为25.8%；如果将IDF标准中的中心型肥胖腰围的切点定义为中国的标准（男性≥90 cm、女性≥85 cm），年龄标化后的MS的患病率下降到19.5%，男性仍然为22.1%女性为18.0%（待发表资料）。

相比而言，同样采用IDF的诊断标准，美国MS的患病率为43.7%，欧洲MS的患病率为32.2%，评估哪个诊断标准更适合中国人群取决于发生心脑血管事件、2型糖尿病和死亡等终点事件的风险。

二、激素

血皮质醇在形成内脏脂肪中具有重要作用，研究发现产生于内脏脂肪组织中的11β-羟类固醇脱氢酶-1（11β-HSDl）也与内脏脂肪分布及MS有关。11β-HSD1能够使循环血皮质酮转为皮质醇。这些研究提示，皮质醇和11β-HSD1在增加中心型肥胖和促进MS方面都很重要。工作上和心理上的压力均增加皮质醇分泌，从而导致胰岛素抵抗和MS.社会和心理的压力增加发生心肌梗死的危险，考虑与这些患者下丘脑一垂体，肾上腺（HPA）轴活性增强有关。升高的皮质醇和压力与成人中心型肥胖之间关系的证据很多。例如，尿糖皮质激素水平与MS的组分如血压（BP）、空腹血糖、胰岛素和腰围（WC）相关。有些人对压力刺激的反应性很强，能分泌较高的皮质醇，这些个体似乎在压力刺激下更易于改变对饱腹感的感知，从而摄入了过多的热量。利用11β-HSDl 基因敲除和过度表达鼠的模型，也证实了皮质醇在调节腹部脂肪分布、胰岛素抵抗和T2DM中的作用。

甲状腺功能与肥胖的相关性目前已引起学术界的广泛关注，其中血清TSH与肥胖的关联更是近年来研究的热点。de Moura Sousa和Sichier总结近10年在正常甲状腺功能及亚临床甲减人群中分析血清TSH与肥胖相关参数之间相关性的研究，经文献筛选后共有29个研究纳入分析，其中有17个研究结果显示血清TSH水平与肥胖相关参数呈正相关，这其中有两项前瞻性研究得出血清TSH与BMI存在正相关。针对血清TSH与BMI之间的这种正性相关，目前的解释主要有以下两点，一方面有文献报道TSH可直接作用于前脂肪细胞并促进其分化，从而诱导脂肪生成，产生肥胖，另一方面有一种假说认为瘦素是联系TSH与肥胖之间的纽带。需要指出的是上述探讨血清TSH与肥胖相关性的研究仅分析了TSH与BMI、腰围等肥胖相关参数之间的关系，并不能完全反映TSH对脂肪分布的影响。在我们的研究中，以随机入选的社区居民为研究对象，应用核磁共振精准测定皮下脂肪及内脏脂肪面积，在甲状腺功能正常及亚临床甲减人群分析血清TSH和皮下脂肪及内脏脂肪的相关性，我们发现血清TSH与皮下脂肪呈正相关，且这种相关性独立于年龄、血压、血脂及腰围等肥胖相关参数，而血清TSH水平与内脏脂肪无相关，这一现象我们考虑与皮下脂肪比内脏脂肪有着更高水平的TSH受体的表达相关，从而使得皮下脂肪较之内脏脂肪具有更高的储存脂质的能力。我们在超重/肥胖亚组中的结果显示血清TSH与皮下脂肪呈正相关，且相关性更为明显。Chikunguwo等选择病态肥胖的患者为研究对象，结果显示血清TSH与BMI呈明显正相关，相关系数高达0.91，提示TSH在肥胖中的作用。

三、睡眠

与30年前相比成年人睡眠时间明显减少。据统计美国成年人平均每晚睡眠不到7h，比1980年大约减少2h，其中有约1/3的人每晚睡眠不足6h.来自NHANESI的数据分析显示每晚睡眠少于7h的32至49岁的人群和睡眠7h或以上者相比，5到8年之后更易肥胖。与此相似，在对27、29、34和40岁人群长达13年的前瞻性队列研究也发现睡眠时间与肥胖呈负相关。在儿童，睡眠时间缩短也与肥胖相关。睡眠是青春期前儿童肥胖最好的预测指标。肥胖是所有年龄组阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（ OSAS）的主要危险因素，OSAS与胰岛素抵抗、低度炎症、MS的危险因素紧密相关。尽管睡眠-肥胖关系的机制尚不完全明确，但推测可能与压力增加和各种激素如瘦素、ghrelin和皮质醇等的活性改变有关。

四、饮食

毫无疑问能量摄人增多与肥胖相关，但是越来越多的证据显示构成能量来源的组分通过增加肝脏胰岛素抵抗和（或）增加活性氧自由基（ ROS）在MS的发病中起着重要作用。

1.脂肪与碳水化合物：由于脂肪产能更高、更可口、更容易有效地转化为机体脂肪，膳食中的脂肪通常被认为比其他营养素更易导致肥胖。和相同热量蛋白的低脂饮食相比，高脂饮食产热能力低、具有正性脂肪平衡作用。过量的脂肪摄人导致体重增加。一项最新的调查报告显示，在加拿大，有约20%的肥胖人群对食物成瘾，这些食物主要是脂肪和蛋白。但是，对于肥胖者来说，试图减少饮食中的脂肪比例达到减轻体重的目的并没有得到验证。在美国，尽管在饮食中减少了源于脂肪的热量，但是，超重和肥胖的患病率仍在增加。一项对12个研究进行的荟萃分析表明，超重或肥胖的成年人给予低脂饮食并且随访6至18个月，对于长期体重减轻来说低脂饮食并不比低热量饮食更有效。

2.支链氨基酸：支链氨基酸（BCAAs：缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等）都是必需氨基酸，正常状态下，BCAAs主要用于蛋白质合成及细胞生长，但是，如果BCAAs摄人过量，过剩的BCAAs不再参与蛋白合成而转变成能量利用。长期慢性BCAAs摄入增加会损害芳香族氨基酸向大脑的转运、减少5羟色胺（源于色氨酸）和儿茶酚胺（源于苯丙氨酸和酪氨酸）的产生，进而触发饥饿感。BCAAs过量假说提示高脂饮食情况下，BCAAs可能是促成胰岛素抵抗的独立因素。一项研究证明血糖正常的个体在给予高BCAAs饮食后发生了胰岛素抵抗和糖尿病。

3.果糖：饮食中最常用的甜昧剂是双糖（如蔗糖），含50%果糖和50%葡萄糖。西方饮食含果糖很高，长期高果糖的摄入成为肥胖和2型糖尿病流行的助推剂。含果糖最高的是苏打水（1.7/30 ml）和果汁（1.8g/30 ml），应该减少饮用。动物研究提示高果糖饮食导致能量摄人增加、静息状态下能量消耗减少、脂肪沉积和胰岛素抵抗。

4.酒精：尽管成人流行病学研究提示轻度到中度的酒精消耗与胰岛素敏感性改善相关，饮用葡萄酒和心血管疾病风险减少相关，但是，其他的横断面和前瞻性研究表明酒精对MS的影响呈剂量依赖性相关，提示长期大量饮酒使胰岛素敏感性恶化。乙醇绕过糖酵解途径，在乙醇脱氢酶-1β的作用下被转化成乙醛，乙醛能够促进ROS形成。酒精代谢还能导致肝内脂质沉积和肝脏受损，引发肝脏胰岛素抵抗和促进MS的发生。

综上所述，鉴于MS是心脑血管疾病和2型糖尿病发生发展的危险标志，我们应该对具有MS的个体进行经典组分的评估和治疗，同时也应该对MS非经典的组分和患病因素进行评估和干预。