一例罕见NRG1-SNTG1融合突变驱动睾丸癌的精准治疗策略分析

患者为70岁的老年人，因左侧睾丸肿大入院治疗，术中快速病理切片示“左侧睾丸恶性肿瘤，首先考虑腺癌”，遂行根治性左侧睾丸切除术，术后病理示睾丸未分化癌。

基因检测结果表明患者为NRG1-SNTG1基因融合，丰度为53.89%。MSS，TMB 0.72Muts/Mb。

神经调节蛋白-1(NRG1)基因融合是最近几年才被人们挖掘出来的泛癌种驱动基因，不像NTRK1/2/3基因融合，目前人们对它的认识并不足。NRG1全名Neuregulin 1，即神经调节因子1，是一个NRG基因和CD74等伴侣基因组成的融合基因（癌基因）。融合基因形成之前，单独的NRG和CD74等并不具有癌基因的活性，但融合之后，就有了很强的致癌活性。

NRG1融合可导致结合ERBB3的跨膜蛋白，ERBB2异二聚化，随后激活下游信号通路包括ERK，PI3K，AKT和NF-kB。因而当存在BGR1融合时，靶向ERBB2/ERBB3已成为有效的治疗策略。

在已经报道的NRG1融合伴侣中，尚未见有NRG1-SNTG1融合基因见诸于报道，本例应该是首例存在NRG1-SNTG1融合基因驱动的睾丸癌。

Zenocutuzumab（MCLA-128）是一款ADCC增强的IgG抗体，靶向HER-2和HER-3双抗体，尤其适合靶向NRG1融合驱动的癌症，2021年FDA已授予Zenocutuzumab（Zeno）快速通道资格，用于治疗接受标准疗法后发生进展的携带NRG1基因融合的转移性实体瘤患者。

阿法替尼（afatinib)为表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。在2019年AACR主办的肿瘤学创新者全球峰会上，报告者总结了迄今为止所有已经发布的病例报告及4个首次公开的病例报告的结果，并指出，在这17例NRG1融合阳性的晚期实体瘤患者(肺腺癌11例，胰腺癌3例，胆管癌1例，卵巢癌1例，结直肠癌1例)的治疗中，阿法替尼使11例患者达到了临床部分缓解，4例患者达到了疾病稳定。与Zenocutuzumab（MCLA-128）双抗相比，阿法替尼的疗效相对较差。

针对此例睾丸未分化癌原发灶已经切除的情况下，肺部的转移灶建议局部治疗联合阿法替尼治疗，有机会也可以积极入组Zenocutuzumab（MCLA-128）双抗的临床。

目前在 https://www.clinicaltrials.gov/ 有多项针对NRG1基因融合的实体瘤的临床注射研究在开展。