PTH靶目标范围争议和临床研究进展

概况

慢性肾功能不全(CKD)这一全球公众卫生问题，影响着全球约5－10%的人群。随着肾功能的下降，矿物质代谢异常日益加重，包括钙磷水平异常及一系列激素水平异常，包括PTH、25(OH)维生素D、1,25(OH)2维生素D、FGF23等。

自CKD3期起，肾脏排泄磷减少，导致血磷升高、PTH升高，1,25(OH)2维生素D水平的减少进一步使肠道钙吸收减少、PTH升高，出现继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)。由于CKD导致的矿物质代谢异常，使得骨形成和骨重吸收功能混乱。

慢性肾脏病并发的长期骨矿代谢异常会引起的全身血管钙化，导致心血管事件高发，对生命及预后有严重影响。因此认为肾性骨病要按照全身性疾病对待，提出慢性肾脏病矿物质及骨代谢紊乱（CKD-Mineral and Bone Disorder，CKD-MBD）的概念。

肾性骨病也是CKD-MBD中突出的异常表现之一，几乎CKD5期接受透析患者均存在骨代谢异常，多数CKD3－5期非透析患者也存在一定程度的骨代谢异常。

SHPT最明显的生化改变为PTH升高，随着CKD进展，PTH的升高日益加剧。PTH是甲状旁腺主细胞分泌的单链多肽类激素，由84个氨基酸组成，其编码基因位于11号染色体的断臂上。半衰期很短，仅2－4分钟。PTH主要功能是调节体内钙磷代谢，通过骨骼释放钙和远端肾小管钙重吸收而实现升高血钙作用。

低血钙、高磷血症和/或血清1,25(OH)2维生素D水平偏低会刺激PTH分泌，而血钙升高或骨化三醇水平高以及近来发现FGF23均会抑制PTH分泌。

此外，在肾脏近曲小管，PTH能刺激骨化三醇的产生，后者进一步增加肠道钙吸收并对甲状旁腺激素分泌产生反馈作用。PTH还能减少肾脏近曲小管磷的重吸收，从而降低血磷。PTH促进骨形成，该作用被临床用于治疗骨质疏松。

在血液中，除了完整的1-84PTH外，还有各种PTH片段，这些片段的具体组成及作用尚未研究透彻。高PTH除了影响钙磷代谢、骨代谢异常外，还与血管钙化、生存预后相关。

有研究提示，在血液透析患者中，高血清PTH与心脏钙沉积的严重程度相关。能降低血清PTH的钙敏感受体激动剂以及甲状旁腺切除术均可抑制5/6肾切除术后大鼠的血管钙化，这些结果说明继发性甲旁亢导致的不断增强的骨转运是尿毒症血管钙化的最重要因素之一。

各大指南推荐的PTH靶目标和监测频率

临床实践中，PTH水平对判断继发性甲旁亢、治疗效果随访至关重要。各大指南也就PTH的监测频率、理想范围作出界定。下表为四大主要指南提出的对于CKD患者，PTH监测频率和理想范围比较：

PTH靶目标范围解读

指南提出的背景

K/DOQI指南提出PTH范围的主要出发点是肾性骨病。设定PTH的合理范围是为了防治高转运性骨病和低转运性骨病的发生。所收录的文献也是采用iPTH检测值指导诊断高转运性骨病和低转运性骨病。K/DOQI指南旨在设定合理的PTH范围使甲状旁腺能维持正常肾功能患者一样的故转换。

由于CKD患者通常伴有更活跃的甲状旁腺功能以维持与正常肾功能患者类似的骨转运指标，基于此，K/DOQI指南提出高于正常范围2-3倍的PTH范围。

KDIGO指南对PTH范围的设定主要从改善患者预后角度出发。该研究组主要评估了PTH与患者终点事件(死亡、心血管死亡和骨折)相关的观察性研究数据。多项研究均发现PTH与患者预后间的关系呈”U”型，但各项研究得出的影响预后的PTH阈值差别较大，结合检测技术等影响因素，因此KDIGO最终给出了比较宽泛的PTH靶目标范围。

日本透析协会认为日本透析患者的特点不同于欧美人群，例如死亡率更低、透析时间更长，且日本市场上的新药远少于欧美国家。因此日本指南(JSDT)着眼于本国透析协会的数据库，旨在设定最有利于提高患者生存率的PTH目标范围。与K/DOQI指南类似，JSDT指南主要参考观察性研究和专家建议书(未参照RCT研究)。

与发达国家相比，中国对CKD-MBD存在认知率、治疗率和达标率均较为低下的状况。由于我国幅员辽阔，各地医疗资源和医疗保障水平存在较大差距，因此，中国CKD-MBD指南希望能根据国际CKD-MBD指南及最新的相关研究成果，制定适合我国国情的、具有较强临床可操作性的专家诊疗指导意见。

而中国目前有关CKD-MBD的RCT研究尚缺，因而中国慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常诊治指导主要参考KDIGO指南。

PTH检测技术

在过去的几十年里，PTH检测技术也日益精确、敏感性日益提高。第一代PTH检测为放免法，采用多克隆抗体针对C-端(如53－84PTH)或中间段PTH(如53－84PTH)片段。除了检测PTH1-84外，第一代检测方法还会测量出PTH片段,这些PTH片段主要由肝脏Kupffer细胞代谢生成，经由肾脏排泄，半衰期较1-84PTH长，因而在CKD患者中积聚。

因此采用第一代PTH技术检测出的PTH值往往被高估，此外，第一代PTH检测在浓度较低时分析敏感性偏低，导致区分低和正常水平较难。基于以上原因，第一代PTH检测技术已被临床所淘汰。

在20世纪80年代中期，研发出首个第二代PTH检测技术－Allegro完整PTH检测。该放免法采用双抗体，分别针对39-84PTH和15-20PTH。Allegro方法不会测出第一代技术能检测到的C-端片段或中间片段(如53-84或44-68PTH)。此后，相继有多种相似技术的第二代PTH检测法问世，均为放免法或非放射性免疫测定。由于第二代PTH检测技术仅测量完整的1-84PTH，因此被称为完整PTH(iPTH)检测。

尽管较第一代检测技术的结果准确(如低到高的数值而非总是高值，与CKD患者骨活检结果的显著相关性，非甲状旁腺高钙血症或甲状旁腺功能底下时数值明显低)，近来其局限性也日益明显。近来多项研究提示，第二代检测技术会高估CKD患者的继发性甲状旁腺功能亢进水平。研究提示部分iPTH检测技术在检测过程中会与1-84PTH不同的片段发生交叉反应。

第三代PTH检测技术最早由Scantibodies实验室发明。该方法为发射免疫法，被称为全段PTH检测，采用与iPTH检测方法类此的抗C－端抗体和抗N－端抗体(N端起始的氨基酸 1－4)，因此不会检测到7-84PTH。

尽管与Allegro iPTH检测技术相似，但其检测值偏低(较Allegro法低约50%)，对合成的全段1－84PTH检测值基本准确。日本JSDT指南提出第三代检测技术与第二代技术间有很好的相关性，并给出相应的转换系数。

目前临床上多采用第二代PTH检测技术，且所谓iPTH检测的商业试剂盒品种繁多。K/DOQI指南参考的PTH数值均采用Allegro检测，而该检测目前已被临床淘汰。有研究采用人血清标本，对不同iPTH检测试剂盒与Allegro法进行比较，结果发现不同的试剂盒测出的结果与Allegro法有不同程度的偏差，且不同试剂盒间也有一定的差异，这主要是由于抗体的敏感性和检测结果的标准化造成的。

另外，同样的试剂盒检测血清、血浆标本，标本处理不同(冷冻或室温)也会出现不一致的数值。因此，由于不同检测试剂盒间的差异以及标本收集方法的不同导致PTH检测数值的不统一，进一步增加了医生对PTH值准确性和临床设定严格PTH范围的担忧。

临床研究数据

K/DOQI指南纳入5项有关PTH与肾性骨病或骨组织学转运关系的研究。对这些研究汇总分析，ROC曲线提示150－200pg/ml的iPTH对于诊断高专运性骨病的敏感度为93%、特异性为77%。同样采用ROC曲线分析发现小于60pg/ml作为判断低转运性骨病的阈值其敏感性为70%、特异性为87%。

KDIGO指南中，Barreto FC等认为K/DOQI指南所采纳的文章尽管设计良好，但都为20世纪90年代的研究，随着时间进展，治疗的进步，预测骨转运的PTH范围也会有所改变。对一项RCT研究中的患者作进一步分析，发现患者在完成一年的治疗iPTH达到K/DOQI指南推荐的iPTH范围内时，有88%的患者出现低转运骨病。

KDIGO指南纳入6项有关iPTH范围和患者临床预后的观察性研究，这些研究涉及维持性血透患者数约130,000，分别提出iPTH>400,>480,>500,>511和>600与死亡率升高有关。特别值得提出的是DOPPs研究，该研究为全球多中心、前瞻性、队列研究，共有925个血液透析中心25588例维持性血透患者参与该研究，历时达10年。

该研究发现iPTH在101－300pg/ml时死亡率最低，仅当iPTH>600pg/ml时，全因死亡率最高。所有这些研究都存在PTH检测的问题，很多研究未提出采用的PTH检测试剂盒，部分研究采用多种PTH检测方法，因此KDIGO工作组认为基于观察性研究的结果和PTH检测存在的干扰因素，设定较为宽泛的PTH靶目标范围。

08年版的JSDT指南提出iPTH与死亡率成宽松的J型，指南收入一项为期三年的纵向观察研究，结果发现iPTH<120pg/ml组的死亡率并不低于iPTH在180－360pg/ml组，基于该研究和临床实践经验，指南将iPTH范围定义为60－180pg/ml。在此基础上，2012版JSDT指南提出根据最新的日本研究发现iPTH与死亡率成U型，由于PTH测量的频率为3个月一次，考虑到PTH持续上升时间的之后，将iPTH的管理范围定义为60-240pg/ml。

在KDIGO指南提出后，多项研究提示9倍的iPTH上限过于宽泛，更为严格的iPTH上限能带来更好的患者预后。一项针对超过58,000名美国维持性血透患者的研究提示，iPTH水平超过300pg/ml与死亡率增加相关。

这项流行病学研究采用时间依赖性模型，结果发现与iPTH水平在150－300pg/ml的患者相比，iPTH在300－600的患者死亡率明显升高。尽管iPTH水平超过600pg/ml与死亡率增高相关，但是并未出现预期的剂量-反应现象即进一步增加死亡率的风险。

最近一项流行病学研究发现，对于透析患者即使iPTH低于150pg/ml，高碱性磷酸酶(4120IU/L)与高死亡率相关。一项日本透析患者大规模队列研究提示低PTH(<150pg/ml)与最高的生存率相关。另外近来也发现低PTH水平也是透析患者营养不良-炎症复合物的一部分，将该影响因素校正分析后发现PTH在100－150pg/ml组的5年生存率最高。

指南的局限性

值得注意的是，目前尚无RCT研究显示达到特定的PTH水平能改善患者的预后。此外，目前也没有干预性RCT研究针对观察出的临床结局与测量的生化指标间因果关系的分析；观察性研究结果并不能充分评估对患者的益处和危害，因为观察性研究本身存在偏倚。

在实际临床中，判断PTH与临床预后间关系非常困难，因为PTH的变化并非单单由于甲状旁腺功能的改变，其受到其它多种因素或生化指标的影响。Stevens等通过评价血液透析患者多项生化指标组合的研究发现，特定的危险因素在其它影响因素的作用下其危害也在发生变化。

当血清钙和磷指标高于靶目标而iPTH水平较低时，死亡风险最大；当血清钙磷水平在正常范围而iPTH值较高时，死亡风险最小。另外，每次透析时间也会影响上述研究结果。

DOPPs研究也对生化指标组合进行分析，且得出略微不一致的结果，例如，DOPPs研究发现当血清iPTH升高(>300pg/ml)同时伴有高钙血症(2.5mmol/l)时的死亡率较伴有正常血磷水平升高。因此，对于CKD患者应该将各种生化指标综合进行危险分层，而非将各个生化指标单独进行分析。

KDIGO工作组便提出临床医生应避免PTH进入靶目标的极端范围，而应该将PTH的变化结合钙磷水平来指导治疗。另外，KDIGO指南和JSDT指南均认为，不能仅通过一次iPTH的指标判断患者的病情，而应该动态监测iPTH的变化趋势来全面分析。

药物的选择

骨化三醇是治疗SHPT的重要药物,活性Vit D不仅有利于SHPT相关骨病的治疗，也有利于SHPT所致的全身其他脏器损害的好转,再者各指南均明确将骨化三醇等活性Vit D作为降低PTH的治疗药物。

活性维生素D及其类似物的作用机制是经由骨化三醇与甲状旁腺细胞VDR结合靶基因的特殊位点形成异源二聚体,之后下调prepro-PTH的基因转录减少PTH mRNA的生成最后抑制甲状旁腺细胞的增生。

从一个1418例CKD3-4期非透析患者入组队列研究，根据入组前是否使用骨化三醇配对分为治疗组和对照组,经人口学特征、合并症、肾功能指标、基线PTH、Ca、P指标校正，骨化三醇治疗组较对照组降低26%的死亡率，降低死亡或透析发生率达20%并且在血透伴SHPT患者及血透伴难治性SHPT患者皆一致的看到口服骨化三醇冲击疗法有效降低PTH水平。

口服骨化三醇最低日均起始价格RMB6.8 元就能有效调控PTH，治疗慢性肾功能衰竭而致的继发性甲旁亢,有效改善肾性骨病患者骨代谢并且全球上市30余年，拥有大量中国临床经验，安全性可控，不良反应事件仅1/10000,综合临床疗效和价格，骨化三醇仍是性价比最高的SHPT用药选择。

总结

基于以上分析可以看出对iPTH控制目标值范围的确定仍存在困难，主要由于：

(1)CKD患者的横断面研究显示iPTH的中位数及范围会随着CKD的进展而增大，CKD5期患者的iPTH水平维持于正常值高限的大约2-9倍时对骨组织学的影响变化不大；

(2)目前iPTH的测定方法还存在差异(放射免疫发光法、化学免疫发光法、双位点免疫放射法)，在标准化上还存在一定的困难；

(3)随着肾功能的下降，骨骼对PTH抵抗；

(4)目前仍缺乏CKD患者的随机对照(RCT)研究以证实使用一系列的措施(骨化二醇、骨化三醇、维生素D类似物或钙敏感受体激动剂)降低PTH水平可改善临床预后。以及对这些措施的不良反应做充分的描述。