肺癌LDCT筛查和死亡率降低——证据、陷阱和未来
众所周知，肺癌是我国发病率和死亡率最高的癌症，根据最新的数据回顾显示【1】，2015年我国肺癌发病人群高达78.7万，相当于每天新诊断肺癌超过2100例，其中男性比例约为女性的一倍，并日趋年轻化。与此同时，中国每年肺癌死亡率人数也居高不下，达到63.05万，占所有癌症死亡率的27%。
对于直径小于2cm的早期肺部结节通常无远处的转移及扩散，完全可以通过手术干预达到良好的预后效果，5年生存率达到75%。然而，由于早期肺癌缺乏临床症状，多数病人一经发现基本诊断已到达中晚期，失去了医学水平上最佳的治疗干预时机。因此，早发现、早诊断、早治疗是降低肺癌死亡率的关键所在，早期筛查则是早期发现的最重要途径之一。
近年来，全球权威指南、中国的专家共识开始将胸部低剂量CT（LDCT）作为早期肺癌筛查的首选方案，其利用现有的CT设备，较低的辐射剂量（仅为普通CT的1/6）便可清楚地显像出5mm以上的早期微小病灶，检出率高达80%，并且其低辐射、高敏感、高特异以及高准确性均优于普通胸片筛查。
国外两项基于LDCT高危人群的大型随机对照肺癌筛查研究（美国肺癌筛查实验NLST和NELSON）均证实，其可明显降低患者的死亡率并具备统计学特征，英国也在此方面取得了一定进展。而中国政府也在国家健康委员会资助下开展了肺癌筛查项目—RuraCSP和CanSPUC，但其检测的高假阳性（无法区分良恶性）和成本高仍需解决的一个问题，有效的筛选出高受益人群也许是筛查工作中努力完善的方向。
2020年10月12日，在Nature Reviews Clinical Oncology杂志中发表的一篇文章《Lung cancer LDCT screening and mortality reduction — evidence, pitfalls and future perspectives》，提出一项命名为SPIRAL（Screening Planning and Implementation RAtionale for Lung cancer）的计划，旨在合理规划未来肺癌筛查计划和落实研究人群范围，寻求最大受益的高危人群，提高筛查的有效性【2】。
文中分了几个部分进行一一详述，望对各个国家的肺癌筛查计划的个体化制定提供一些建议和思考。
筛选肺癌高危人群
为了提高筛查的有效性，应优先筛选某一特定的高危人群，如年龄（大于60岁）、吸烟史、肺癌家族遗传史、呼吸道疾病史、罹患其他恶性肿瘤史、接触石棉等。利用包含多种高危因素的预测模型可以起到很好的筛选作用。但到目前为止，只有PLCOM2012和LLPv2两个指标作为筛选患者人群的标准。许多研究提出提完善高危因素预测模型可以降低医疗成本/生命年，未来有可能将预估寿命、生物标记物和易感基因纳入到肺癌筛查的风险因素中。
放射治疗理论依据
2010年以前不管是痰液细胞学检查还是胸部X光都没有降低肺癌的死亡率，可见其筛查方法并不有效。随着科技的发展LDCT开始重新引起了大家的关注，成为肺癌筛查的唯一优选方案。2011年，美国NLST的研究发现，每年进行三次LDCT筛查的患者相较于胸部x光检查的患者来说，肺癌死亡率降低20%（随访6.5年，P=0.004)，总体死亡率下降6.7% (P=0.02)。LDCT还具备极低检出限(>3mm或>15mm3)，可以显像出微小的结节，提高了影像检出率。
肺癌筛查具体频次
每个人个体化差异较大，应该根据个人高危风险因素综合评估筛查频次。目前世界卫生组织推荐每两年一次的筛查间隔。在一项筛查试验中，参与者均为肺癌高风险人群(49-75岁，吸烟≥20年，以及目前正在吸烟或10年前戒烟的人），被随机分配为每年进行一次筛查(n = 1,190)，两年一次筛查(n = 1,186)或无筛查对照组（n = 1723)。十年后发现，LDCT筛查不管是每度筛查一次还是每两年筛查一次，都能显著降低肺癌患者的死亡率，可达39%，但全因死亡率的降低不明显。针对具有基线结节的患者可以根据下表进行频次调整，将基线筛选结果作为一个附加的、独立的参考因素，可能有助于减少不必要的筛查和花费。
表一：基于肺癌结节风险的随访建议
肺癌的性别差异
许多试验揭示，肺癌的筛查对死亡率的降低程度存在性别差异性。尽管随访10年观测肺癌死亡率数据没有统计学差异，但NLST, NELSON和LUSI研究均表明肺癌筛查对于女性来说更加有益，而非男性，可见女性人群更应对肺癌的筛查提起高度的重视。
表二：肺癌筛查性别分层的随机对照试验结果分析
筛查中的全方面戒烟
许多公共卫生组织的专家建议在进行LDCT筛查中实行全面戒烟干预措施，EUPS强烈建议所有正在吸烟的人群戒烟。肺癌是一种烟草息息相关的癌肿，在很多高收入国家中约有10 - 20%的吸烟者将一生中罹患肺癌，相反从不吸烟者罹患比例仅为1-2%。在亚洲国家，肺癌却在不吸烟者中更加常见，也就预示着需要建立全方面的筛选预测模型，纳入高危因素的不吸烟人群。
肺癌筛查的成本效益
任何具有治疗或预防价值的医疗项目都需要卫生监管机构去评估其带来的附加值及成本预算，通过成本效益分析去评估成本及医疗价值之间的平衡，肺癌的筛查项目也不例外。在一些国家，如肺癌筛查等创新如是被认为不具有成本效益，就不会引进。经过筛选高危人群后虽然不能直接创造医学价值，但它能够早期发现肺癌，从而改进治疗方案，从而产生健康益处、减少经济成本。在不同的国家有不同的效益，在美国,100000美元/QALY被认为是具有成本效益的，而在欧洲(50000欧元或55000美元)和英国(20000 - 30000欧元或26000 - 38000美元）实际情况却不同。
未来发展AI技术
大规模肺癌筛查计划的实施必然会增加放射科医生的工作量。在过去十年间，人们不断立志于完善AI筛选程序去准确地识别和归类肺结节的亚型。一些研究表明，12754张LDCT扫描图经过DL模型不断的测试和验证，肺部结节可以成功分为固体、亚固体、钙化和胸膜四个亚型，敏感度达到99.57 %，特异性为28.03 ，而Brock parsimonious模型分别为97.44%和29.23 %，两种不同的AI筛选程序可相互组合提高效率。
结论
LDCT的肺癌筛查经过大量研究证实可降低肺癌死亡率，并呈现出性别差异化。本文的阐述希望能有助于各个国家学者依据不同的国情设计出最合适的肺癌筛查方案，产生更高医疗价值、降低经济成本。
参考文献：
【1】Gao, Shugeng et al. Lung Cancer in People’s Republic of China. Journal of Thoracic Oncology, Volume 15, Issue 10,1567-1576.https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.04.028.
【2】Oudkerk M, Liu S, Heuvelmans MA, Walter JE, Field JK. Lung cancer LDCT screening and mortality reduction - evidence, pitfalls and future perspectives. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Oct 12. doi: 10.1038/s41571-020-00432-6. Epub ahead of print. PMID: 33046839.