精准诊疗或助儿童摆脱“孤独”

有这样一群特殊的儿童，在西方被称为“星星的孩子”——像星星一样，孤独地闪烁在另一个世界。他们目光澄亮，却对人视而不见；听觉灵敏，却对父母的呼唤充耳不闻；发声正常，却不与他人交流；常被认为是智障，却又常在部分领域能力超常……他们就是孤独症儿童。

孤独症也叫自闭症，是一种由于神经系统失调导致的发育障碍性疾病。由于病因十分复杂且至今尚未明确，一度被认为是“无法治愈”的绝症。

为探讨孤独症临床诊断、干预、病因及其发病机制等问题，11月5日，首届儿童孤独症精准诊疗峰会暨中国科学院北京生命科学论坛第39次会议在京举行，精准诊疗成为孤独症治疗的新风向。

“冰箱母亲”理论被否定

1985年之前，孤独症还被认为是罕见病，而现如今，孤独症已经成为一个非常严重的公共健康问题。因为从2000年以来，孤独症患病率就呈明显上升趋势，目前估计全球患病率为1%以上，全球每20分钟就有一个孤独症孩子诞生。

“孤独症表现多样，但三方面主要表现一定存在，那就是语言交流障碍、社会交往障碍和兴趣狭隘、重复刻板行为和感知觉异常。”中国科学院北京生命科学研究院研究员孙中生说，重度患者往往成为终身残疾，轻度患儿成年后也会出现情绪障碍。

那么，孤独症的致病原因到底是先天遗传还是后天因素？

由于患儿的自我封闭，过去很长一段时间，孤独症一直被认为是由后天因素导致的心理疾病。但越来越多的研究发现，孤独症并非缺乏温暖教养的“冰箱母亲”所致。

“孤独症是具有生物学基础的疾病，是脑发育障碍性疾病，与父母教养孩子的方式无关。”孙中生肯定地说，“但是，孤独症的确切病因仍未完全弄清楚，很多证据表明，孤独症很可能与遗传基因有关。目前已经可以根据孩子是否有基因异常来了解孤独症的程度。”

“孤独症谱系障碍不是单一疾病，与智力障碍一样，是由多种病因引起的综合征。”中山大学附属第三医院儿科主任邹小兵也表示，有越来越多的证据表明，孤独症与基因组异常或突变有关，且单个基因或多个基因都有可能。

寻找致病基因

从被发现到现在的70多年间，科学家从未放弃过寻找根治孤独症的良方，虽然目前仍未找到解药，但是突破口却日渐明晰——必须寻找到孤独症的致病基因。

近年来，临床发现近400多个基因可能与孤独症的发病有关，其中包括基因的突变和拷贝数变异等，但目前绝大多数仍属于相关性研究，只有极少数能够被确认为致病基因。

UBE3A是记者在此次会议上听到次数最多的一个专业名词，这种神经系统基因或与孤独症有很大关系。研究发现，UBE3A开启和关闭保证了神经元和正常的脑发育过程，而孤独症相关的基因突变破坏了这种调节开关，造成酶不能被正常失活，从而导致UBE3A变得异常活跃，并驱动异常的脑发育和孤独症。

除此之外，Shank3基因的突变也被认为与孤独症相关。动物实验表明，没有Shank3表达的小鼠会表现出孤独症的特征，比如焦虑和重复行为等。研究人员通过Shank3基因编辑动物实验，在胚胎期关闭Shank3基因，分别在生后早期和成年期用他莫昔芬打开基因，结果发现：成年期（2~5月）打开减少了小鼠的刻板行为，改善了避免社交倾向，但焦虑和运动协调没有改善，突触蛋白组成和突触密度也没有改善；早期（20天）打开，则小鼠孤独症行为全面改善。

对于孤独症来说，致病基因可能是一个也有可能是多个，这就呈现出症候群性孤独症（病因明确）和经典孤独症（病因不明）两种状态。目前，大部分研究均为症候群性孤独症谱系障碍，经典孤独症基因研究结果并不理想。

邹小兵称，目前已经发现了近十个孤独症致病基因，发现了数百个孤独症候易感基因，但是，发现症候易感基因对经典孤独症有所启示，因此意义重大。

“从症候群性孤独症研究中发现的基因异常对认识孤独症的病因有重要意义。这些异常是质的变化，可以帮助我们认识特定致病基因，提升临床医生精准诊断的能力，为精准治疗提供新的思路。也帮助我们认识导致孤独症的可能神经通路。”邹小兵说。

走在精准医学的路上

目前的共识就是，孤独症必须早诊断、早干预。随着基因测序技术的进步，精准医学或将为孤独症的诊治打开一扇门。

基于下一代测序技术，北京迪安捷生物科技有限公司（以下简称迪安捷）就在全国率先开展了孤独症多基因检测服务。该公司依托中国科学院技术团队多年来在遗传病学方面的研究成果，研发出具有自主知识产权的液相探针捕获测序技术，整合形成孤独症相关多基因检测技术。

据迪安捷生物信息工程师李津臣介绍，他们整合了一万多个神经精神疾病样品的突变数据，以及超过两千个中国人群自闭症样品的数据，综合分析得到了520个孤独症候选基因，既包括了明确的自闭症基因，也考虑了一些新的风险基因，同时还包括一些中国人特有的风险基因。

“我们还开发了针对孤独症基因探针序列设计、合成、扩增的方法，最大限度地降低了基因检测的成本。”李津臣说，“通过目标区域获补测序技术，高针对性、高性价比、高深度地对孤独症相关基因或突变位点进行检测，从而做到早发现、早诊疗。”

综合来看，遗传技术的进步正在渐渐弄清孤独症的分子病因，并有望带来更好的疗法。而下一步科学家更多的是研究基因诊断如何在确定适当的疗法上发挥作用，从而寻找更好的治疗方案。