Clin Gastroenterol Hepatol：抗生素、激素疗法、口服避孕药和长期非甾体药物与IBD的关系——前瞻性城乡Q1流行病学研究（PURE）的结果

PURE研究是在北美、欧洲、南美，非洲、中东、南亚、东南亚和中国等地区进行的一项大型前瞻性队列研究。参与者基线年龄为35至70岁，来自21个国家/地区，涵盖城市和农村。分析时纳入的数据为2003年1月招募并随访至2019年7月的参与者（每3年随访一次）。2022年12月15日，Clin Gastroenterol Hepatol杂志在线发表了抗生素、激素疗法、口服避孕药和长期非甾体药物与IBD的关系——前瞻性城乡Q1流行病学研究（PURE）的结果。

背 景

炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），其发病机制可能源于易受影响的宿主肠道微生物组的改变，从而引起肠道免疫系统的激活。尽管IBD的确切原因尚不清楚，研究表明许多潜在的风险因素会导致肠道微生物组的菌群失调，从而导致IBD进展。IBD在高收入国家高发，但整体发病率趋于稳定;而发展中国家的IBD发病率快速增长，表明环境暴露对IBD发病率的影响巨大，其中，药物逐渐被认为是一个广泛的风险因素类别。

非甾体抗炎药、抗生素和口服避孕药作为IBD的风险因素进行了充分的研究，但由于研究局限性，这些关联仍然不明确。因此需要在更多异质人群中进一步的研究，以更好地了解药物能否作为IBD进展的风险因素。本报告利用前瞻性城乡流行病学（PURE）队列描述了药物使用与IBD发病风险之间的关系。

研究结果

共有133,137名参与者进行了至少1个周期的随访评估并被纳入本研究，其中大多数进行了2次或3次随访评估（86,173；64.7%）。在11.0年的中位随访期间（四分位数范围，9.2-12.2年），共有571名参与者在随访评估中诊断为IBD。参与者平均年龄为50.3岁（SD，9.7年），近60%的人群为女性。总的来说，571名患IBD的参与者与未患IBD的参与者相比，基线特征相似。

在整个研究人群中，血管紧张素转换酶抑制剂（5,861；4.4%）、利尿剂（5,272；4%）、阿司匹林（5,323；4%）、口服/注射用降糖药（5,232；3.9%）和β受体阻滞剂（5,027；3.8%）是基线最常用的药物。此外，大约三分之一的女性报告在基线时目前或以前使用过口服避孕药。

共有947名（0.7%）参与者报告基线使用抗生素，其中16人存在IBD进展。经过最小调整后，基线抗生素使用与IBD的发展显著相关（OR，3.10；95%CI，1.88-5.14；P<0.001）。在24,610名（31.1%）女性中，报告以前或在基线时使用口服避孕药，185人发展为IBD。在女性参与者中，基线时曾使用或正在使用口服避孕药也与最小调整后的IBD进展有显著关系（OR，2.40；95%CI，1.90-3.04；P<0.001）。同样，与那些不使用激素药物的参与者相比，在最小调整后，使用基线激素药物的参与者（405；0.3%）患IBD的可能性增加（OR，4.81；95%CI，1.97-11.77；P=0.001）。共有2939名（2.2%）参与者报告了基线使用非甾体抗炎药，其中29人出现IBD进展。基线使用非甾体抗炎药也与IBD进展有显著的关系（OR，1.81；95%CI，1.24-2.65；P=0.002）。

基线药物的使用与IBD的发展之间的关系

敏感性分析评估了长期用药（定义为基线和随访评估时的用药）是否对结果有任何影响。分析评估了与IBD进展有显著关系的药物。基线使用抗生素的947名参与者中有25名参与者在后续评估中继续使用抗生素。在16名基线使用抗生素且出现IBD进展的参与者中，均未长期使用抗生素。此外，在基线使用激素类药物的参与者且出现IBD进展的患者中，均未长期使用激素类药物。当完全调整协变量后，长期使用非甾体抗炎药的参与者患IBD的可能性更大（aOR，5.58；95% CI，2.26-13.80；P<0.001）。短期使用非甾体抗炎药（基线时使用，但在随访评估时不使用）与IBD进展没有明显关系。

讨 论

这项大型前瞻性队列研究中，研究发现药物使用和IBD之间存在多种关联：使用抗生素、包括口服避孕药在内的激素药物、长期使用非甾体抗炎药均与IBD进展相关。

如今，人们不断认识到遗传倾向和环境因素之间复杂的相互作用。超过100个基因已被确认与IBD易感性有关，尽管仅靠遗传因素不足以解释IBD在发达国家和发展中国家日益增长的患病率，以及在发展中国家发病率的急剧上升。在过去20年里，全球药物的使用（包括处方和非处方）一直在增加，目前估计世界上一半以上的人口每人每天使用1剂药物，与2005年相比增加了33%。发展成果最大的地区往往药物使用增长最大，包括印度、中国、巴西、印度尼西亚和非洲，而以往这些地区是药物使用最少的地区。鉴于IBD的流行病学模式和全球药物使用的变化，有必要更好地了解药物作为IBD进展的潜在环境风险因素。

研究的分析显示，基线非甾体抗炎药的使用与出现IBD概率增加之间存在关联，尤其对长期使用非甾体抗炎药的人群。单独计算阿司匹林后，研究也发现类似的增加趋势（aOR，1.65；95% CI，1.18-2.29；P=0.003）。长期使用非甾体抗炎药会改变和破坏肠道屏障，可能使个人容易患上IBD。这可能是多因素造成的，包括局部影响、前列腺素减少和微生物失调，最终改变了肠道的通透性、运动性，并产生了氧化物质，共同影响并加剧炎症反应。

研究还观察到，抗生素的基线使用情况与IBD的几率增加有关。健康人的抗生素暴露已被证明会改变肠道微生物群，抗生素暴露频率和持续时间的增加会导致持续的菌群失调。这些肠道微生物多样性的变化和继发于抗生素暴露的保护性微生物物种的损失以前已被证明是IBD的环境风险因素，其方式是剂量依赖性的。此外，不同类别的抗生素对肠道微生物组的影响不同。以前的研究报道了抗生素种类和IBD之间的不同关联，如甲硝唑与其他种类相比，风险持续增加。本研究不允许按抗生素种类进行进一步的亚组分析，而且研究无法确定抗生素处方的指征，但研究的研究具有前瞻性分析的大型和多样化人群的好处。

研究同时也发现，妇女在基线和以前/现在使用口服避孕药也与IBD的几率增加有关。前的文献显示，口服避孕药和IBD之间的关联有不同的结果。激素关系和IBD的风险以及对胃肠道环境的影响的确切机制还不太清楚，尽管有人提出雌激素可能影响体液免疫系统和改变结肠屏障。

结 论

随着全球IBD负担的增加，当务之急在于以确定可能促成这一趋势的环境决定因素。在这项研究中，抗生素、激素药物、口服避孕药和长期使用非甾体抗炎药都与IBD的高风险有关。需要进行更多的研究，以进一步阐明研究所确定的药物的确切风险情况。然而，这项研究阐明了在开具抗生素和口服避孕药时要谨慎的重要性，如无必要，不鼓励患者长期使用非甾体抗炎药。

参考文献：

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