刘云鹏教授：晚期胰腺癌的治疗方案探索
2012-08-28 刘芊 医师报
作者：中国医科大学附属第一医院肿瘤内科 刘云鹏教授 胰腺癌是常见的高度恶性肿瘤之一，由于早期缺乏特异性临床表现，发现时多为晚期，在中国胰腺癌的手术治疗比例远高于欧美， 但总生存（OS）并没有得到提高，进一步证实了非R0 切除的所谓减瘤术并不能给晚期胰腺癌带来获益，应采用内科治疗为主的综合治疗。
作者：中国医科大学附属第一医院肿瘤内科 刘云鹏教授
胰腺癌是常见的高度恶性肿瘤之一，由于早期缺乏特异性临床表现，发现时多为晚期，在中国胰腺癌的手术治疗比例远高于欧美， 但总生存（OS）并没有得到提高，进一步证实了非R0 切除的所谓减瘤术并不能给晚期胰腺癌带来获益，应采用内科治疗为主的综合治疗。
胰腺癌是常见的高度恶性肿瘤之一，由于早期缺乏特异性临床表现，发现时多为晚期，在中国胰腺癌的手术治疗比例远高于欧美， 但总生存（OS）并没有得到提高，进一步证实了非R0 切除的所谓减瘤术并不能给晚期胰腺癌带来获益，应采用内科治疗为主的综合治疗。
吉西他滨（GEM）的出现， 改变了晚期胰腺癌几乎无药可治的局面， 也因此成为NCCN 指南推荐的1类证据，但是药物治疗的效果也不甚理想。十几年来，中位OS 仍然徘徊在6 个月左右。一线化疗失败后，仍然缺乏有效的二线治疗药物。最近，化疗药物联合方案以及化疗联合靶向药物做出了积极的探索，晚期胰腺癌的治疗进入到破冰之旅。
含GEM 的联合方案
很多临床研究探讨了GEM 联合其他药物能否带来更多的获益，包括厄洛替尼、卡培他滨（CAP）或铂类药物等。Ⅲ期试验显示，GEM 联合CAP 或厄洛替尼的疗效优于GEM单药，但遗憾的是OS分别只延长了0.9个月和0.3个月。
GEM 联合奥沙利铂
2011 年，《血液与肿瘤学杂志》（J Hematol Oncol） 报告了GEM 联合各方案疗效的荟萃分析，其中GEM 联合奥沙利铂（OXA） 的两项Ⅲ 期试验显示，联合治疗较单药GEM 可改善无进展生存（PFS）和OS。虽然这种组合尚未纳入目前的NCCN 指南，但GEM 联合奥沙利铂有可能成为一线治疗选择。
GEM 联合白蛋白结合型紫杉醇
另一个有潜力的方案是GEM联合白蛋白结合型紫杉醇（nabpaclitaxel），这个方案是针对SPARC 蛋白（一种白蛋白结合型蛋白）在胰腺癌中过表达设计的。在Ⅱ期研究中，两药联合的缓解率（RR）是48%，中位OS 可达12.2 个月，1 年OS 是48%，剂量限制性毒性是中性粒细胞减少。
由于GEM 联合白蛋白结合型紫杉醇的疗效出色，且毒副作用可耐受，目前这种方案被NCCN指南推荐为2B 级证据，正在进行Ⅲ期研究。
GEM、CAP 和厄洛替尼三药联合方案
今年最新报告了一个将GEM、CAP 和厄洛替尼三药联合的Ⅱ期试验，在47个病例中证实三药联合方案的PFS 和OS分别达6.5个月和12个月，且3、4度不良反应发生率不高。
GEM+S-1 方案
日本的GEST 研究将另一种口服氟脲嘧啶类药物S-1引入胰腺癌治疗，共入组834例胰腺癌患者，对比了GEM单药、S-1 单药和GEM+S-1方案的疗效。
2012 年ASCO 会议报告了该项研究最新的OS 数据和亚组分析结果，三组的OS分别是8.8、9.7 和9.9个月，结果证实单药S-1并不亚于单药GEM。亚组分析显示，GEM+S-1联合方案在局部进展和体能状态（PS）评分为1的患者中疗效更优。
2012 年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCOGICS）报告了GEM 联合S-1的荟萃分析结果，验证了两者联合确实延长了OS。因为有关GEM 联合S-1 的治疗只局限于以日本为主的亚洲地区，因此目前这种组合的生存受益也只限于亚洲地区，提示其可作为亚洲进展期胰腺癌的一线备选方案。在欧美地区是否也有相同疗效还有待于研究证实。
2012 年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCOGICS）报告了GEM 联合S-1的荟萃分析结果，验证了两者联合确实延长了OS。因为有关GEM 联合S-1 的治疗只局限于以日本为主的亚洲地区，因此目前这种组合的生存受益也只限于亚洲地区，提示其可作为亚洲进展期胰腺癌的一线备选方案。在欧美地区是否也有相同疗效还有待于研究证实。
2012 年ASCO 会议报告了最新的、以GEM 为基础化疗的荟萃分析，再次证实联合化疗能确切的提高疗效，延长OS，但因其毒性增加，只适合体能状态良好的患者。在NCCN 指南上对胰腺癌患者PS 良好有不同于其他病种的定义，包括ECOG 评分0~1、疼痛控制良好、胆道支架通畅和营养摄入良好四个方面。
非GEM 方案
非GEM 方案主要由氟脲嘧啶类联合奥沙利铂和（或）伊立替康组成。
XELOX 方案
非GEM 方案的证据首先来自于2008年XELOX方案（ 卡培他滨联合奥沙利铂）用于GEM进展后二线治疗的Ⅱ期研究结果，二线XELOX方案的无进展生存是2.5个月，总生存达5.7个月。
OFF 方案
2011 年，德国研究者报告了二线OFF 方案（奥沙利铂联合5-FU 和亚叶酸钙）对比最佳支持治疗的Ⅲ期研
究结果， 虽然在入组46 例患者后因医生和患者对最佳支持治疗不认可而终止，但小样本的数据显示OFF 方案OS 是4.8 个月，优于对照组的2.3 个月（P=0.008）。
鉴于氟脲嘧啶联合奥沙利铂在二线治疗的良好疗效，在尚缺乏一线治疗的证据的情况下，2012 版 NCCN 将两者联合方案列为一线治疗的选择方案之一（2B）。
FOLFIRINOX 方案
近年来, 研究比较热的非GEM 方案是FOLFIRINOX方案，即氟脲嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康联合奥沙利铂。2011 年，《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）报告了FOLFIRINOX 对比GEM 的Ⅲ期研究。
结果显示， 共入组342例PS 为0 或1 的患者，FOLFIRINOX 方案较GEM方案明显延长中位OS（11.1个月对6.8 个月，P ﹤ 0.001），但发生3、4 度中性粒细胞减少和腹泻的病例更多。
2012 年ASCO 报告了多个单中心的应用经验，验证了FOLFIRINOX 方案良好的疗效，但该联合方案只适用于PS 良好者，目前正在进行FOLFIRINOX 方案作为新辅助化疗的Ⅱ期试验。
转变治疗模式探索
由于晚期胰腺癌一线治疗后进展患者的体能状态下降很快，多数无法接受后续治疗，除了探索药物的组合和剂量对胰腺癌疗效的影响外，也有研究试图对现有的一种方案治疗到病情进展后换用二线治疗的传统模式进行改变。在治疗模式的探索研究中有三种模式：维持治疗、交替治疗和序贯治疗。
维持治疗
2012 年ASCO 报告了第一项胰腺癌维持治疗的随机试验，对于一线化疗6 个月未进展或CA19-9 升高≤20% 者给予舒尼替尼维持治疗或观察，并评估评估循环内皮细胞（CEC）作为舒尼替尼维持治疗标志物的意义。对于终点指标第6 个月的PFS率，维持治疗组明显优于观察组（23% 与3%，P=0.01），并且维持治疗组中CEC>30 者的PFS明显提高（P=0.01）。
遗憾的是该项研究入组病例只有56 例，对于胰腺癌维持治疗的研究只是个探索，还有待于大型研究证实维持治疗的意义。
交替治疗
一项Ⅱ期研究评估FOLFIRI.3方案（氟脲嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康）治疗2个月后交替至GEM 对比单药GEM的疗效，共入组98 例患者，交替组在缓解率（40%与11%）、第6个月PFS（48%与30%）和1年PFS（23%与11%）上均优于单药GEM 组。
目前正在开展FOLFIRI 序贯GEM对比FOLFIRINOX 方案的Ⅲ期试验。
序贯治疗
关于序贯治疗的研究，2010年ASCO 报告了CAP、厄洛替尼和GEM 三者序贯治疗的研究，入组279 例患者分为两组：一组应用CAP 联合厄洛替尼进展后应用GEM，另一组先用GEM 联合厄洛替尼进展后用CAP。结果显示，两种序贯模式的OS 相似（6.9 个月与6.6 个月），二线治疗的TTF（至治疗失败时间）相似，只有一线治疗的TTF 有所差异（2.4 个月与3.4个月，P=0.0036）。
虽然这个结果对治疗的先后顺序选择并未有明确的提示，但设计严密的一二线治疗能使更多患者接受二线治疗，更有助于提高OS。
疗效预测指标探索
在胰腺癌的NCCN 指南中，有专门部分针对未来临床试验提出试验设计推荐，重点强调对入组临床试验的病例，应常规采集肿瘤标本和血液样本，寻找能用于预测在研药物抗癌效果的替代生物标志物，说明寻找治疗疗效预测指标是提高疗效的关键。
hENT1
有关GEM 疗效预测指标，目前研究较多的是人平衡型核苷转运载体1（hENT1），其是GEM 进入胰腺癌细胞的主要膜通道，已证实肿瘤hENT1 低表达者对GEM 疗效差。
目前已开展了两项Ⅱ期试验，探索新型研发的脂质结合型GEM（CO-101,进入肿瘤细胞不依赖于hENT1）用于治疗hENT1 低表达肿瘤的前瞻性试验，及根据hENT1 状态分层随机至GEM 或FOLFOX方案的试验。
手足不良反应与基因表达
2012 年ASCO 报告了CAP、厄洛替尼和GEM 三者序贯治疗的最新分析结果，在总体病例和一线CAP 联合厄洛替尼组中有29%和38%出现手足反应，这些出现任何程度手足反应者二线治疗的TTF 和OS 都较没有手足反应者更长，提示CAP 相关的手足反应可能与疗效相关。
在最新报告的GEM、CAP和厄洛替尼的三药联合Ⅱ期临床研究中进行了转化研究分析，发现EGFR 表达者OS 短,而ERCC2 表达者PFS和OS长。
PET 氟脱氧葡萄糖、间质SPARC、CA19-9
在GEM 联合白蛋白结合型紫杉醇的研究中发现了三项与疗效相关指标，PET 氟脱氧葡萄糖完全代谢反应者OS 延长（20.1 个月与10.2 个月），间质SPARC 表达者OS 延长（17.8个月与8.1 个月），CA19-9 下降者RR、PFS 和OS 均有提高。该项Ⅱ期研究不仅证实GEM 联合白蛋白结合型紫杉醇是一个有效的方案，对于疗效预测指标的探索使研究的价值更大。
白蛋白
虽然GEM 联合贝伐珠单抗（Bev）的Ⅲ期研究（CALGB80303） 得到阴性结果，对于OS 并没有改善，但是否Bev 在胰腺癌治疗中没有价值？
2012 年ASCO 报告了含GEM 双药化疗方案联合Bev 的集合分析。结果显示，总体179例患者的OS 是9.9 个月，明显高于CALGB 80303 研究的5.9个月，且在PS 为0 和1 的病例中这种优势更大，在局部进展和转移病例中OS 均有提高，因此GEM 双药联合Bev 在有选择性的患者（特别是PS 良好者）中可获得更好的疗效。
另外一项研究对3 个GEM为基础的化疗联合Bev 的Ⅱ期研究进行了分析，在应用Bev的42 例中， 发现基线白蛋白>3.4 g/dl 的患者TTP（7.7个月与2.7个月，P=0.009）和OS（10.7个月与3.1 个月,P=0.00175）明显高于基线白蛋白<3.4 g/dl的患者，并且在Bev 治疗中保持白蛋白>3.4 g/dl 者OS明显延长（20.1个月与8.6 个月，P=0.003），白蛋白在Bev 治疗中的预测作用值得开展前瞻性研究进一步证实。
IGF-1R 水平
近年研究证实，IGF-1R通路在胰腺癌发生、发展中具有重要作用，有望成为胰腺癌治疗的靶点。
2012 年ASCO 报告了MK-0646（一种IGF-1R 单抗）治疗胰腺癌的Ⅱ期试验。结果显示，GEM 联合MK-0646 组（A 组） 的PFS 和OS 分别是5.5 个月和11.3 个月，明显优于GEM、MK-0646 和厄洛替尼三药联合组（B 组）和GEM和厄洛替尼组（C 组）。
该研究也探索了肿瘤组织IGF-1 mRNA 表达水平作为IGF-1R 抑制剂疗效预测指标的意义，提示高IGF-1 水平患者应用GEM 联合MK-0646 较GEM 联合厄洛替尼的疾病进展或死亡风险下降76%（P=0.16）。当IGF-1 作为连续变量，这种风险下降96% （P=0.08），提示IGF-1 水平可能成为靶向IGF-1R 治疗的预测指标。
其他潜力靶点
有关胰腺癌治疗靶点的研究很多，正在开展的抗IGF-1R抑制剂、mTOR 抑制剂、MEK抑制剂、Hedgehog 通路抑制剂等靶向药物联合化疗的Ⅱ、Ⅲ期试验，结果令人期待。
之前西妥昔单抗和贝伐珠单抗等靶向药物在初期临床试验阶段取得了较好的疗效，但推广到Ⅲ期研究的结果却不尽如人意。
因此在前期试验阶段有针对性进行疗效预测指标研究是进一步提高靶向药物疗效和选择适用人群的有效手段。
结语
目前的研究数据证实：（1）GEM 联合方案较GEM 单药能明显提高疗效，延长生存期，但联合化疗只适用于PS 良好者，因此要慎重选择病例；（2）非GEM 药物，如奥沙利铂、伊立替康、CAP、S-1等胃肠道肿瘤治疗药物在晚期胰腺癌的治疗中显现优势，FOLFIRINOX方案可能在PS良好病例或新辅助治疗领域发挥优势；（3）靶向药物要有选择性应用，根据预测指标选择药物是进一步提高疗效的关键；（4）研发新靶点药物及预测指标有助于突破现有疗效。相信经过不懈努力，将逐步走向晚期胰腺癌的个体化治疗，实现显著延长生存期的远期目标。
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