Cell子刊：香港中文大学于君团队最新研究表明具核梭杆菌可以促进微卫星稳定型结直肠癌抗PD-1治疗！

微卫星稳定型(MSS)结直肠癌(CRCs)通常对抗程序性死亡-1 (PD-1)治疗具有耐药性。

2024年9月19日，香港中文大学于君团队在Cancer Cell在线发表题为“Fusobacterium nucleatum facilitates anti-PD-1 therapy in microsatellite stable colorectal cancer”的研究论文，该研究表明具核梭杆菌可以促进微卫星稳定型结直肠癌抗PD-1治疗。

该研究发现一种CRC病原体，具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum，Fn)，矛盾地使MSS CRC对抗PD-1敏感。与Fn含量低的MSS结直肠癌患者的粪便微生物群移植(FMT)相比，来自Fn含量高的MSS结直肠癌患者的粪便微生物群移植(FMT)给携带MSS结直肠癌的无菌小鼠提供了抗PD-1的敏感性。在携带MSS结直肠癌的小鼠同种异体移植物和CD34+人源化小鼠中，单Fn给药也增强了抗PD-1的功效。在机制上，肿瘤内Fn产生丰富的丁酸，抑制CD8+ T细胞中的组蛋白去乙酰化酶(HDAC) 3/8，诱导Tbx21启动子H3K27乙酰化和表达。TBX21通过转录抑制PD-1，缓解CD8+ T细胞衰竭，促进效应细胞功能。敲除Fn中产生丁酸的基因可消除其抗PD-1增强作用，从而支持这一观点。在MSS CRC患者中，高肿瘤内Fn预示着对抗PD-1治疗的有利反应，表明Fn是MSS CRC免疫治疗反应的潜在生物标志物。

免疫检查点阻断(ICB)疗法已成为最有前途的癌症治疗策略之一Pembrolizumab靶向程序性死亡-1 (PD-1)，已被批准作为微卫星不稳定性(MSI)结直肠癌(CRC)亚组患者的一线治疗药物。然而，85%的CRC患者是微卫星稳定型(MSS)，由于反应性不一致，不适合接受ICB治疗。对可能对ICB治疗有反应的MSS结直肠癌患者进行分层仍然具有挑战性，并且迫切需要提高其疗效。

肠道菌群对宿主的免疫系统有深远的影响因此，肠道微生物群组成在不同类型癌症的ICB治疗反应中起着至关重要的作用，以及ICB治疗相关的副作用，这并不奇怪肠道菌群的操作，如来自应答患者的粪便菌群移植(FMT)，已被证明可以逆转黑素瘤中ICB治疗的耐药性。然而，驱动ICB反应的肠道微生物仍然知之甚少。Fn是一种革兰氏阴性厌氧菌，被认为是CRC的致病病原体。Fn在CRC中富集，其丰度与肿瘤进展呈正相关。值得注意的是，一项涉及1041例CRC患者的研究表明，Fn丰度与MSI CRC的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)呈负相关，而与MSS CRC的TILs呈正相关，表明Fn对CRC肿瘤免疫微环境（TIME）产生不同的影响。到目前为止，Fn是否以及如何在MSS CRC的背景下调节ICB治疗反应在很大程度上尚未被探索。

机理模式图（图源自Cancer Cell）

在这里，作者破译了Fn在MSS CRC中调节抗PD-1单克隆抗体(mAb)免疫治疗反应的潜在功能及其潜在的分子机制。在MSS CRC患者中Fn丰度与PD-1表达呈负相关。在MSS CRC人源化小鼠模型中，Fn通过抑制CD8+ T细胞在时间上的衰竭来提高抗PD-1治疗效果。在无菌的人源化小鼠中，Fn单定殖重现了这种效果。

在机制上，Fn衍生的代谢物丁酸作为组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，在Tbx21启动子处增加H3K27ac，从而激活Tbx21信号传导，抑制PD-1表达和CD8+ TIL衰竭。而丁酸盐生物合成中Fn缺失的突变体对CD8+ TILs和抗PD-1的效果没有产生类似的影响。因此，该研究结果确定了Fn在MSS结直肠癌对抗PD-1治疗的敏感性中的作用，以及预测结直肠癌抗PD-1疗效的生物标志物。

参考消息：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00318-0