成人癫痫的药物治疗（三）

痫手术史，或曾使用过7种或更多的抗癫痫药，这些临床特点可能会最大限度地提高实验性抗癫痫药物与安慰剂相比的治疗效果135,136。但将试验对象局限于拥有这些临床特点的患者，则会影响研究结果的普遍性。另一方面，如果不控制安慰剂效应，将会使得研究药物的效果更为困难。目前已设计出不再强调安慰剂对照的新型临床试验设计方案9,131。另一个值得关注的问题是，目前的试验设计并没有考虑难治性癫痫患者的病因异质性和不同的疾病严重程度。例如，使用过更多种类的抗癫痫药等临床特征似乎会降低患者最终缓解的可能性7,32,71,83，但目前的试验设计并不以服用抗癫痫药的数量来对患者进行严重程度的分层。该问题需要注意，如果得到证实，可能会使得比较不同药物的临床试验疗效变得更加困难。

结论

在耐受良好的药物治疗下，多数患者能达到长期缓解，过去30年里出现的新型抗癫痫药也带来了更多的治疗选择。然而，尽管有多种可用的药物，仍有约20%~30%的患者发作难以控制，且患神经精神共病的风险较高。

我们迫切需要副作用更少、疗效更好的新型药物。同时也需要抗癫痫形成药物和改变病程的药物。由于许多大型药物公司已经停止在这个治疗领域的研究，基金会和政府机构的资助对于新型抗癫痫药的研发就显得更加重要，且资助力度应符合难治性癫痫较高的发病率，以及较大的药物支出。

参考文献略

特殊患者群体的治疗

良好的临床服务标准之一是根据患者个体需求制定癫痫治疗方案26。

女性

癫痫患者，特别是女性患者，比正常人发生骨折的风险更高84。风险增加与发作本身（即癫痫发作时骨折）和抗癫痫药物（特别是酶诱导剂）的使用有关60,85。女性健康组织研究、一项丹麦的基于人群的病例对照研究和一项韩国研究都表明，这些药物是骨折的独立危险因素85,86,87。在一项针对50~79岁女性、平均随访7.7年的纵向队列研究中，女性健康组织确定了抗癫痫药物与跌倒、骨折、骨密度之间的联系。调整协变量后，抗癫痫药物使用与以下事件呈正相关：总的骨折事件数（危害比1.44，1.30~1.61）、所有特定部位骨折，包括髋关节骨折（1.51，1.05~2.17）、临床脊柱骨折（1.60，1.20比2.12）、前臂或腕部骨折（1.40，1.11~1.76）、其他临床骨折（1.46，1.29~1.65）、2次或以上的摔倒（1.62，1.50~1.74）。而与基线骨密度或骨密度变化无关（P≥0.064，所有部位）。使用一种以上的抗癫痫药物，及使用酶诱导剂与总骨折事件显著相关（分别为1.55，1.15~2.09和1.36，1.09~1.69）。女性健康组织认为，在临床实践中，使用抗癫痫药物的绝经后女性骨折风险增加，防止跌倒对于她们尤其重要。抗癫痫药，尤其是酶诱导剂，已被证明会降低骨密度、改变骨代谢。诱导细胞色素P能加速维生素D代谢为惰性代谢产物。利塞膦酸钠联合钙和维生素D使用可以预防高骨折风险的男性患者的新发骨折事件88。需要更多研究来说明酶诱导性抗癫痫药为何对骨骼产生影响，以及新型非酶诱导剂在这方面是否更有优势。

孕妇及新生儿

尽管患有癫痫的孕妇中有2/3在孕期无癫痫发作，抗癫痫药物的剂量可能仍需要调整，特别是第一孕期出现癫痫发作时。服用拉莫三嗪的女性需要调整剂量，来代偿孕期药物清除率的增加，降低反弹性发作风险；服用左乙拉西坦、托吡酯、奥卡西平很可能也需要调整剂量89,90,91。

孕期服用抗癫痫药物的女性患者，其子女为小样儿及1分钟Apgar评分小于7的风险会增高91。许多抗癫痫药物可能导致严重先天畸形，处方医师应定期参考更新的说明书或药物监管机构的最新推荐。比如，在第一孕期服用丙戊酸钠单药治疗可显著增加14种畸形中的6种发生的风险。调整后比值比如下：脊柱裂，12.7（7.7~20.7）；房间隔缺损，2.5（1.4~4.4）；腭裂，5.2（2.8~9.9）；尿道下裂，4.8（2.9~8.1）；多指（趾），2.2（1.0~4.5）；颅缝早闭，6.8（1.8~18.8）92,93。

针对女性患者的最新治疗指南还表明，宫内暴露于丙戊酸、苯妥英钠和苯巴比妥会降低后代的认知能力94。如果临床上可行，被认为与先天畸形有关的抗癫痫药（包括丙戊酸钠），无论单药或联合治疗，均应避免在孕期使用，尤其是第一孕期。同样的，应在整个孕期避免使用丙戊酸钠、苯妥英钠、苯巴比妥的单药及联合治疗，以避免后代发生认知功能障碍94。

严重先天畸形的风险似乎不仅与特定抗癫痫药物相关，也与剂量和其他因素相关95,96。抗癫痫药和妊娠国际注册中心（EURAP）显示，相比任何剂量的丙戊酸钠和苯巴比妥，以及卡马西平每日剂量大于400 mg时，每日剂量小于300 mg的拉莫三嗪和每日剂量小于400 mg的卡马西平的致畸风险最低95。孕期推荐叶酸补充（≥ 0.4 mg/天），因其能降低癫痫患者的新生儿认知相关致畸风险96。与丙戊酸钠、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平不同的是，扑米酮和左乙拉西坦会进入母乳，可能造成临床后果96。

老年患者

许多抗癫痫药存在与年龄相关的药代动力学变化，更易发生副作用，因此老年患者选择药物及确定剂量应该更加谨慎。肾小球滤过率降低时，应降低经肾代谢药物的剂量。发生体脂、白蛋白、细胞色素P450的改变时，奥卡西平相关低钠血症可能会更常见26,97。此外，合并疾病，如该年龄段好发的高血压，常需要药物治疗，增加了与抗癫痫药物的相互作用可能。因此，应选用耐受性好、无药物相互作用的抗癫痫药单药治疗，比如加巴喷丁、拉莫三嗪98、低剂量的托吡酯99和左乙拉西坦（无I类证据支持）。处方医师应注意，在认知功能下降的老年患者中，对抗癫痫治疗的依从性可能也会降低。

有合并症的患者

相比正常人群，很多疾病更常见于癫痫患者，包括心脏、胃肠道、呼吸系统疾病、脑卒中、痴呆以及偏头痛100。阿尔茨海默病和偏头痛不仅更常见于癫痫患者，也是癫痫发作的危险因素，提示上述疾病之间存在双向联系，并可能有共同的致病机制。

根据社区调查，癫痫患者抑郁症、自杀倾向和广泛性焦虑症的终身患病率是普通人群的2倍101。抑郁症和焦虑症明显影响患者生活质量，并且与自杀率上升有关102。癫痫的精神共患病也可表现为心因性非痫性发作或惊恐发作103。无论是药物还是手术治疗，精神共患病与治疗反应差相关。抗癫痫药物治疗时，共患的心境障碍和焦虑障碍也与副作用增多有关77。

癫痫患者服用抗抑郁药之前，寻找可能导致抑郁症的医源性原因是很重要的。部分抗癫痫药物，如苯巴比妥、氨己烯酸、托吡酯、噻加宾、左乙拉西坦和氯巴占，可以诱发癫痫患者的抑郁症状。数种二代抗癫痫药(卡马西平和丙戊酸钠)和三代抗癫痫药(拉莫三嗪和普瑞巴林)有心境稳定作用，所以停用这些药物可能引发抑郁77,103。如果情况允许，癫痫发作和心因性非痫性发作患者可能因减少大剂量抗癫痫药或药物数量获益103。

对于癫痫患者精神疾病的治疗经验严重缺乏。目前的临床经验表明，卡马西平、丙戊酸钠和拉莫三嗪不能减轻癫痫患者已存在的抑郁症状。尽管普瑞巴林被批准用于癫痫和广泛性焦虑障碍的治疗，但目前没有在治疗有精神共患病的癫痫患者中进行深入研究。

抗抑郁药减轻癫痫患者抑郁症状的效果尚未被很好地研究77,103。已发表的仅有两个双盲对照试验。一项小型研究表明，大剂量阿米替林治疗抑郁发作优于安慰剂104。令人欣慰的是，另一项试验发现，舍曲林并没有增加癫痫的发作频率或严重程度105。在开放性试验中，评估了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)对难治性癫痫患者的效果，发现在用SSRIs类的氟西汀或西酞普兰治疗期间，癫痫发作出现得更少。抗抑郁药物中唯一的例外是安非他酮，它导致癫痫患者发作更多103。综上所述，这些研究表明SSRIs和SNRIs很可能减少癫痫患者的发作和抑郁症状，但有必要进一步完善对照试验。临床工作中观察到SSRIs和SNRIs在肝代谢缓慢的患者中，或摄入过量时，会增加癫痫发作，所以有必要进一步完善相关评估工作103。在此之前，药代动力学相互作用较少的SSRIs，如依地普仑和西酞普兰，应被视为一线药物，其后可考虑舍曲林。氟西汀和帕罗西汀干扰细胞色素P450酶代谢，所以使用这些药物可能需要调整抗癫痫药物剂量10。

癫痫持续状态和长时间急性惊厥发作患者

强直-阵挛持续状态患者的病残率与病死率高，其治疗方法取决于发作的不同阶段(图10)106。遗憾的是，仅有少数几个随机临床试验研究其治疗。而临床试验的缺乏阻碍了对替代治疗方案的评估，特别是癫痫持续状态的第二阶段和第三阶段。由于缺乏随机试验，监管机构尚未明确批准癫痫持续状态的治疗药物。

在第一阶段(癫痫持续状态早期)，咪达唑仑颊黏膜给药已成为一种重要的院外治疗选择。一项随机对照的试验表明，咪达唑仑颊黏膜给药可在8分钟内终止发作，相比之下直肠给药的地西泮需要时间为15分钟(P<0.01)107。呼吸抑制率组间无差异。在英国社区医疗实践中，直肠给药的地西泮和未批准的颊黏膜给药的咪达唑仑是用于急性癫痫发作的两种治疗选择。在临床实践中，除美国以外，直肠给药的地西泮极少使用，而未被批准的咪达唑仑颊黏膜给药则被广泛推荐和开具。最近已有获批的咪达唑仑颊黏膜给药制剂108。一项双盲研究表明，对于持续抽搐超过5分钟，并且在救护人员到达时仍在发作的儿童和成人患者，用自动注射器肌肉注射咪达唑仑与静脉注射劳拉西泮有相同的疗效，并且更安全。这项研究中的主要疗效终点是到达急诊科且尚未开始急诊医疗系统救治之前，发作已终止109。肌注咪达唑仑的患者更可能在到达急诊科之前终止发作，并能降低住院或收入重症监护室的概率109。

在第二阶段(癫痫持续状态)，临床常用的治疗选择包括静脉丙戊酸钠、左乙拉西坦和拉科酰胺等新一代抗癫痫药物，以及磷苯妥英钠、苯妥英钠和苯巴比妥等老药(图8）。在第三阶段(难治性癫痫持续状态)，可选咪达唑仑、硫喷妥钠和丙泊酚(图10)。也可以考虑各种麻醉剂和非药物治疗，以及对隐源性难治性癫痫持续状态的免疫治疗110。对于第二、三阶段的治疗药物，尚无足够有力的随机对照试验证据，未来需要开展多中心随机对照试验。在个案的治疗中，需要考虑任何可能导致癫痫持续状态的潜在病因111。

停用抗癫痫药

癫痫患者长时间不再发作后，常希望停止药物治疗。停止抗癫痫药的决定应该基于停药后复发的风险，总体来说停药后2年内的复发风险是继续服药的2倍（框图3）。其他研究表明，患者停用抗癫痫药后的复发风险高达34%(27%~43%)，且差别较大，范围12%~66%112。成人患者的复发风险高于儿童(39%比31%)113。修订的ILAE癫痫定义指出，对于患有年龄相关的癫痫综合征但现已超过该年龄的患者，或者至少10年无发作且至少停用抗癫痫药5年的患者，可以认为癫痫已治愈21。

框图3 无发作患者的停药问题

停药后复发的高危因素106

• 年龄超过16岁

• 超过1种抗癫痫药

• 药物治疗后仍有发作

• 有强直-阵挛发作病史

• 有肌阵挛发作病史

• 过去1年中脑电图检查提示异常

停药可能安全的时机114,115

• 对于某些癫痫综合征，超过2年无发作，停药后持续无发作的可能性为60%

• 支持停药的因素：

  －低剂量单药即可控制发作

  －无停药失败的病史

  －神经系统体格检查和脑电图正常

  －除青少年肌阵挛性癫痫外的原发性全面性癫痫

  －良性的癫痫综合征

患者常因驾车、妊娠、工作和家庭问题而担忧是否能停药。复发可能造成患者的尴尬和羞耻感，且可能使患者失去驾照，甚至导致事故或发生相关的死亡116。此外，复发后重新开始抗癫痫药治疗并不保证立即恢复对癫痫的良好控制并保持疗效。然而，考虑到长期用药的副作用和药物相互作用问题，停止治疗仍是必要的。在全面讨论利弊并记录在案后，指导合适的患者缓慢减量后停药是合理的。

这一建议也适用于癫痫手术后发作缓解患者的停药117,118。癫痫手术可以改善预后，术后无发作率在50%~80%，取决于癫痫的病因、类型以及手术部位、年龄和随访时间118。遗憾的是，在许多病例系列报道中，并未提及不再发作的患者是否停用抗癫痫药，而停药后无发作才是治愈的标准119。长期以来建议术后维持抗癫痫药至少一至两年，这一建议主要基于非手术患者停用抗癫痫药的研究。此外，在成功的癫痫手术后，多认为两药合用比单药治疗能更好地维持抗癫痫效果120。这就提出了一个问题：让所有术后缓解的患者停药是否合理。

颞叶手术后，成人患者的平均治愈比例(至少5年无发作并且停药)只有25%。一项系统性综述发现，儿童的治愈率(27%)高于成人(19%)121。最近一项瑞典的研究证实，术后10年不再发作且停药的儿童是成人患者的2倍122。

为什么文献中报道的术后治愈率比术后无发作比例低很多呢？首先，观察随访期可能太短。要达到完全停药，需要较长时间完成减停过程，并至少需再有5年的无发作期，才能诊断为癫痫治愈。多数已发表研究的术后随访时间达不到上述要求。其次，术后无发作比例是变化的，会随着时间的推移逐渐下降123，下降的程度可能取决于潜在的疾病124。中长期（>5年）无发作的比例在不同研究报道为27%~66%121,122，接近于近期综述中报道的19%~45%的治愈率117。

对于完全切除疑似病灶的患者，为何会出现停药后复发呢？一个可能的解释是，大多数癫痫并非由单一的局部病变发展而来，而是复杂的病变，由此导致影响广泛的癫痫网络形成125。网络的性质和范围不同，如果只是部分去除了致痫网络，那么即使完全切除了病灶，也不能保证治愈126。未来抗致痫药的研发可能会提高药物的治愈率，而生物学标志物的发现有助于检测个体患者的致痫网络范围，可能有助于提高手术治愈率。

需进一步研究的领域

进一步明确：

• 有助于研制出控制难治性癫痫新药的分子靶点

• 脑损伤后触发癫痫形成的细胞机制

• 服用抗癫痫药或停药后无发作的细胞机制

• 有助于研制出在首次发作前预防癫痫形成的新药的分子靶点

• 有助于研制出预防精神和认知共患病的新药的分子靶点

有没有证据表明停用抗癫痫药本身会对药物治疗或术后不再发作的患者带来不良预后？停药只是揭示了药物治疗后患者的自然病程，或是真实的手术效果。鉴于现有证据，复发的风险可能更多地取决于癫痫综合征的临床特点，或手术未能去除致痫网络，其次才是停药本身及其时机的影响。

正在研究中的药物

抗癫痫药物开发的新方法正在兴起9。未来有望针对难治性癫痫找到更有效的抗发作药，在症状性或遗传性癫痫患者中预防首次发作出现的抗癫痫形成药物，以及针对已诊断癫痫患者的改变病程药物。在过去10年里，我们对于癫痫形成机制、难治性原因，以及遗传药理学在新药研发中越来越重要的地位都加深了认识9,127。最后，药物研制的新方法包括：学术界和工业界的协作，有助于靶向治疗及系统生物技术的应用，比较性临床前概念验证研究，以及具有创新性的临床试验设计。

难治性癫痫新药开发的困难

把既往抗癫痫药物研发所使用的动物模型视为首选方法来测试实验化合物，以及设计不合理的人体试验都阻碍了针对耐药癫痫的更有效药物研发11。最近提出了更有效的临床前和临床研究方法，以开发抗发作效果更强的药物9,28,128。图10列举了未来药物研发的可行靶点。

目前，随机对照试验中药物有效的最低标准是：统计与基线相比发作频率降低至少50%的患者比例，安慰剂组和治疗组间应有显著性差异11,129,130,131。从临床角度来看这一条标准过低，因为发作减少50%并未显示对患者的总体健康状况或生活质量有利132，也不能满足取得驾照的要求133。在这项标准下获批的一些新型抗癫痫药物并不比老药更有效，且更加昂贵。安慰剂对照试验中一个值得关注的问题是越来越难以预测、意外增高的安慰剂效应，这一问题至少部分地导致了联合治疗试验中新型抗癫痫药物不优于安慰剂的结果128,134。此外，在临床试验中，安慰剂的使用似乎与猝死率增加有关125。

本文系梅斯医学（MedSci）原创编译整理，转载需授权！-->