CSMO 2014：乳腺癌抗HER-2耐药后的治疗策略

　　在7月4日的第八届中国肿瘤内科大会会上，中国医学科学院肿瘤医院内科的李青教授介绍了乳腺癌">乳腺癌抗HER-2耐药后的治疗策略。人表皮生长因子受体2（Her-2）过表达是乳腺癌患者的一个独立预后因子。曲妥珠单抗是一种结合于Her-2蛋白细胞外域的人源化单克隆抗体，该药物在Her-2过表达的早期及晚期乳腺癌治疗中发挥了重要作用。然而，一些患者仍对曲妥珠单抗的抗Her-2治疗产生原发性或获得性耐药。近年来研究显示，拉帕替尼(对Her-2及EGFR活性均有抑制作用的酪氨酸激酶抑制剂)、帕妥珠单抗（该抗体破坏了受体的二聚体结构）和曲妥珠单抗-DM1偶联物（T-DM1，一种细胞毒药物与曲妥珠单抗的偶联物）等药物进一步延长了Her-2过表达晚期乳腺癌患者的生存，本文对抗Her-2治疗耐药的后续治疗予以阐述。

1、保留曲妥珠单抗、调换化疗方案

抗体依赖细胞介导的细胞毒（ADCC）效应是曲妥珠单抗发抗挥瘤活性的主要机制之一，体外试验发现，曲妥珠单抗通过ADCC效应，仍可杀灭对曲妥珠单抗耐药的肿瘤细胞株。曲妥珠单抗单药治疗Her-2阳性转移性乳腺癌有一定疗效，但更多临床研究显示，曲妥珠单抗与化疗药物联合效果更好。利用对曲妥珠单抗耐药的Her-2过表达乳腺癌移植物模型进行研究，对比曲妥珠单抗联合紫杉醇与紫杉醇单药的抗瘤作用。结果显示，尽管肿瘤细胞已对曲妥珠单抗产生耐药性，当与化疗药物联用时，该单克隆抗体仍可提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，从而继续发挥其抗肿瘤的作用。这一作用机制可能与肿瘤组织基因谱发生可逆性改变以及曲妥珠单抗的ADCC效应相关。

HERMINE队列研究旨在评估曲妥珠单抗在晚期乳腺癌中持续治疗效果以及其心脏毒性。该研究共入组623名晚期乳腺癌患者，一线治疗进展后，一部分在病情进展后继续使用曲妥珠单抗30天以上，另一部分患者则在进展后即停止使用曲妥珠单抗治疗。大多患者在应用曲妥珠单抗的同时联合应用化疗药物。结果显示疾病进展后持续使用曲妥珠单抗患者的中位进展时间（TTP）为10.2个月，而中断治疗患者为7.1个月(p=0.0215)。持续曲妥珠单抗治疗患者的总生存（OS）也较中断治疗者显著延长，持续治疗组在中位随访27.8个月后中位未达到，中断治疗组则为16.8个月(p＜0.001＝。该研究提示，病情进展后持续使用曲妥珠单抗治疗可作为OS的独立的预后因素。GBG-26研究对应用曲妥珠单抗期间出现病情进展后，是否应继续使用曲妥珠单抗进行分析。这些患者被随机分为卡培他滨单药治疗组或与曲妥珠单抗联合治疗组。中位随访15.6个月，单药治疗组与联合治疗组的中位TTP分别为5.6个月和8.2个月（p=0.0338）。可见耐药后保留曲妥珠单抗、调整化疗方案仍可延长对曲妥珠单抗耐药患者的TTP及PPS，是可选择的策略之一。

2、更换靶向治疗药物

2.1 拉帕替尼

曲妥珠单抗的耐药机制与一些生长因子（如EGFR、IGF1-R）转导作用增强，以及曲妥珠单抗与Her-2的亲和力下降。胞外域的蛋白裂解引起p-95-HER2的持续活化，进而引起曲妥珠单抗耐药。这一作用机制不仅发生在Her-2上，同时在EGFR上也会出现。一些小分子的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）,如拉帕替尼，与Her-2及EGFR的胞内域相互作用，同时也可作用于不具有胞外域的受体，从而解决曲妥珠单抗的耐药问题^[。

EGF100151研究将卡培他滨联合拉帕替尼与单药卡培他滨治疗进行对比，入组患者既往接受过含蒽环或紫衫类药物治疗，并同时应用曲妥珠单抗靶向治疗后病情进展，随机分为两组，联合治疗组同时应用拉帕替尼（每日1250mg）及卡培他滨，单药治疗组仅应用卡培他滨。中期分析显示，联合组可将患者的TTP从18.6周延长至27.1周（p＜0.001＝，同时降低患者的的疾病复发风险（HR=0.57），两组患者的中位OS分别为56.4周和75周，Cox回归分析显示，联合治疗组可降低约20%的死亡率。

2.2 曲妥珠单抗-DM1偶联物：T-DM1

T-DM1是曲妥珠单抗与一种细胞毒药物的耦合物，同时具备了曲妥珠单抗的抗Her-2靶向作用及美登素的衍生物（DM1）的微管抑制作用。T-DM1将药物定向传递给Her-2过表达的肿瘤细胞，在加强杀灭瘤细胞作用的同时降低对正常组织的杀伤作用。

EMILIA研究对比了T-DM1与拉帕替尼联合卡培他滨在Her-2过表达乳腺癌患者中疗效及安全性。入组患者随机分为两组，试验组患者应用T-DM1（3.6mg/kg 静脉注射 21天一周期），对照组应用拉帕替尼联合卡培他滨，主要研究终点为PFS、OS及安全性。结果显示，治疗组与对照组的中位PFS分别为9.6个月及6.4个月，在OS方面，T-DM1也具有显著优势，两组的中位OS分别为30.9个月及25.1个月（HR=0.68；95%CI0.55-0.85；p=0.0006），客观有效率分别为43.6%及30.8%。安全性方面，T-DM1治疗组的血小板减少、转氨酶升高发生率较高，而腹泻、恶心呕吐及手足综合征发生率较低，3度以上的不良事件率较低，仅约41%，而对照组高达57%。表明T-DM1可显著延长PFS及OS。

3、双靶向药物联合应用

3.1 曲妥珠单抗联合拉帕替尼

曲妥珠单抗直接与Her-2胞外域结合，抑制其下游的信号转导，该单克隆抗体已成为Her-2过表达乳腺癌患者术后辅助治疗的标准策略。拉帕替尼作为一种小分子TKI，与曲妥珠单抗作用机制并不相同，它可同时抑制EGFR及Her-2的胞内酪氨酸激酶活性。体外实验已证实，拉帕替尼联合曲妥珠单抗促使细胞凋亡，从而进一步控制Her-2过表达异种移植肿瘤细胞的生长。

EGF104900研究将曲妥珠单抗及拉帕替尼这两种机制不同、作用位点不同的靶向药物联合应用，与拉帕尼替单药治疗做对照，对比两种方案对曲妥珠单抗耐药后的疗效。入组患者被随机分为两组，试验组口服拉帕替尼的同时静脉注射曲妥珠单抗，当接受拉帕替尼单药治疗至少4周后出现病情进展的患者，可交叉至联合治疗组。结果显示，与拉帕替尼单药治疗相比，联合治疗可显著延长患者的PFS，二者分别为8.1周与11.1周（HR=0.73;95%CI 0.57-0.93;p=0.008）。而联合治疗组中，PFS维持6个月以上的患者比例也显著高于单药治疗组，二者分别为13%及28%（p=0.003），中位OS分别为14个月及9.5个月（HR=0.74;95%CI 0.57-0.97;p=0.026）。因此拉帕替尼联合曲妥珠单抗的双靶向治疗可能是曲妥珠单抗耐药后新的治疗选择之一。

3.2 曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗

帕妥珠单抗直接作用于Her-2胞外域，但其结合区域与曲妥珠单抗不同。帕妥珠单抗与Her-2受体二聚化表位结合，抑制了Her-2与Her-2之间以及与其他EGFR家族受体之间的二聚化作用。除了阻断信号传导，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗均能诱导ADCC效应。因此，曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的作用方式具有协同性。

BO17929临床研究对帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗在既往应用曲妥珠单抗治疗后病情进展的乳腺癌患者中的疗效及安全性进行分析。患者入组后应用曲妥珠单抗及帕妥珠单抗（首次840mg，以后420mg每3周静脉注射一次）联合治疗，ORR达24.2%，CBR可达50%。其中5名(7.6%)患者达到CR,11名(16.7%)达PR,17名（25.8%）患者病情SD持续6个月或以上，中位PFS达5.5个月。患者接受双靶向治疗后出现的不良反应（AE）均为低至中度，未出现因心脏相关毒性导致出组。与帕妥珠单抗单药应用相比，在曲妥珠单抗治疗进展后联合应用帕妥珠单抗及曲妥珠单抗可发挥更强的治疗作用。

3.3 依维莫司联合曲妥珠单抗

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）激酶通路在细胞生长、生殖、血管生成以及新陈代谢方面发挥重要作用。mTOR作为一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，从属于PI3K蛋白家族，在基因或表观遗传学改变而产生致瘤作用时被激活。mTOR通路的活化引起PI3K基因激活，进一步引起PTEN丢失以及Akt的高水平表达。依维莫司是一种口服mTOR抑制剂，该药物通过与胞内受体FKP12结合，抑制mTOR通路活化，进而阻滞细胞生长及血管生成。

一项Ⅲ期随机研究（BOLERO-3）对依维莫司联合曲妥珠单抗及长春瑞滨在对曲妥珠单抗耐药的Her-2过表达晚期乳腺癌患者中的疗效进行分析。患者入组后被随机分为两组，试验组患者同时应用依维莫司（5mg每日连续口服）、曲妥珠单抗及长春瑞滨，对照组患者应用安慰剂替代依维莫司，主要研究终点为PFS。结果显示，依维莫司组与对照组的PFS分别为7个月及5.8个月（p＜0.01），依维莫司组较对照组降低肿瘤进展风险22%（HR=0.78，p=0.0067），OS结果因随诊时间较短，尚未显示统计学意义，但两组OS曲线表现了明显的分离趋势。

对于接受曲妥珠单抗治疗的转移性乳腺癌耐药后的治疗策略包括：保留曲妥珠单抗、调整化疗方案；更换靶向治疗药物如拉帕替尼、T-DM1；双靶向药物联合治疗如曲妥珠单抗联合拉帕替尼、曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或依维莫司联合曲妥珠单抗。