Hepatology:FoxQ1可促进肝癌转移

来自第四军医大学和华中科技大学的研究人员在新研究中证实，叉头框蛋白Q1（forkhead box Q1，FoxQ1）通过反式激活ZEB2和VersicanV1表达促进了肝癌转移。研究论文已被在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology（最新影响因子11.665）接受并在线发布。

第四军医大学的吴开春（Kaichun Wu）教授和夏丽敏（Limin Xia）博士是这篇论文的共同通讯作者。吴开春教授长期从事胃肠疾病的基础和临床研究，在胃肠免疫学和肿瘤免疫学方面，尤其是胃癌化学预防、血管生成和炎症性肠病的研究中取得突出成绩。

肝癌的发生原因有很多，包含细胞染色体之突变、肿瘤抑制基因失常或致癌基因的高度活化，进而导致基因失去调控，促使细胞增伤。肝癌一旦转移则预后奇差。因此不止肝癌的成因机制备受重视，在肝癌转移过程中所牵涉的机制，也一直是致力于癌症研究者极力想要解开的谜题。

Forkhead家族是一个庞大而功能广泛的转录因子家族。FoxQ1为该家族中研究最早的因子之一，尽管在多种组织中发现其广泛表达，但目前比较明确的功能是调控毛发分化，在体外也可见FoxQ1抑制平滑肌分化基因。近年来的一些文献报道发现FoxQ1 mRNA在大肠癌、肺癌等癌细胞系中表现异常，表明FoxQ1在一些癌症发展过程中扮演着重要的角色。然而，目前尚不清楚其在肝癌进程中的作用。

在这篇文章中，研究人员揭示了FoxQ1的一个新功能：其通过改变肿瘤微环境促进了肝癌转移。研究人员在包含1002名肝癌患者的两个独立组群中证实，FoxQ1表达是癌症复发和生存的一个独立的重要风险因子。FoxQ1可通过直接结合ZEB2启动子反式激活ZEB2表达来诱导上皮间质转化（EMT）。抑制ZEB2可以削弱FoxQ1的促肝癌转移效应，而上调ZEB2则能逆转FoxQ1抑制所导致的癌转移下降。

此外，研究人员采用序列缺失、定点突变和染色质免疫沉淀分析等方法证实，VersicanV1是FoxQ1的一个直接转录靶点，其促进了肝癌转移及吸引巨噬细胞。FoxQ1诱导VersicanV1表达促进了肝癌细胞分泌CCL2。趋化实验结果表明FoxQ1过表达肝癌细胞的培养基可以提高巨噬细胞的迁移活性。抑制VersicanV1和CCL2表达可显著抑制FoxQ1介导的巨噬细胞迁移。

在动物研究中，研究人员证实肝癌细胞中FoxQ1上调促进了肝癌转移和瘤内肿瘤相关巨噬性细胞（tumor associated macrophage，TAM）的浸润，而抑制VersicanV1则可减少FoxQ1介导的肝癌转移和瘤内TAM浸润。当他们采用氯膦酸脂质体耗尽巨噬细胞时，证实其显著地降低了FoxQ1促进的肝癌转移。

在人类肝癌组织中研究人员证实FoxQ1的表达与ZEB2和VersicanV1表达，以及瘤内ATM浸润呈正相关。阳性共表达FoxQ1和ZEB2、FoxQ1和VersicanV1、或FoxQ1与瘤内TAMs的患者起预后较差。

这些研究结果表明，FoxQ1是通过反式激活ZEB2和VersicanV1表达，诱导上皮间质转化并招募巨噬细胞浸润，从而促进了肝癌转移。

原文阅读

Xia L, Huang W, Tian D, Zhang L, Qi X, Chen Z, Shang X, Nie Y, Wu K.FoxQ1 promotes hepatocellular carcinoma metastasis by trans-activating ZEB2 and VersicanV1 expression.Hepatology. 2013 Sep 5.