2014年心脏病药物：新星、元勋和逗比

2014年即将闭幕，这一年FDA批准的新药有望达到39个，心脏病药物显然不能成为最受瞩目的领域，但是仍有可圈可点的事情发生。

心脏病药界新星LCZ696

如果在将要流逝的2014年选出一种心脏病方面的治疗新星，这不是一个费神的问题，当属LCZ696，来自诺华的一款治疗心力衰竭的药物。年初仅有几位心力衰竭专家意识到LCZ696的潜在竞争力，甚至心力衰竭相关会议或华尔街都没有提及LCZ696。即使对LCZ696有关注，也多为负面评论，认为LCZ696无疑将会难逃新型心血管药物失败的厄运，尤其是作为omipatrilat（BristolMyers的一款当属彻头彻尾失败的非寻常药物）的嫡系亲属更是难以功成名就。

5月末，诺华在美国心脏病学会会议期间召开新闻发布会，宣布LCZ696重要的3期临床试验已经在数据监管委员会建议下提前结束，因其主要临床终点结果显示心血管死亡率和心力衰竭住院率明显降低。首次发布会获得了相对温和的反映，现在的观察家对临床试验提早结束这类事情已经颇多疑虑，因为实验结果或统计学上的显著差异，往往可能不会转化为临床上的意义。临床试验主导者经常对试验结果的重要性闪烁其辞。诺华高调公布临床试验结果对降低心血管死亡率效果显著，是其临床试验早早结束的真正原因。根据相关新闻初步推断LCZ696可能会是一个重大惊喜，接下来的几个月里，惊喜及预测连连不断、纷纷飘来。

8月末召开的欧洲心脏病学会会议上，LCZ696闪亮登场，成为备受关注的话题。尽管存在来自怀疑者的某些论断，但是目前的基调是此药在炙手可热中结束临床试验。LCZ696可能替代抑制因子ACE及ARBs，而成为心力衰竭的标准治疗药物，预计2017年销售额将达到13.5亿美元，这将是一件极振奋人心的消息。

在实际应用中很难说LCZ696将表现如何，分析人士认为它至少是一个强大的竞争者。笔者认为LCZ696将会表现良好，结果如何将在美国FDA安全性考察之后才会给出满意的答案。不过半路也可能会杀出个程咬金，某些意料之外的问题把一个药物的大好前景毁于一旦的事在医药研发领域时有发生。对于LCZ696的风险只有一种可能，一种出现在动物实验方面，遥远而不太可能的问题，此药物可能会增加病人痴呆的风险。要知道FDA及其它人将会小心翼翼地寻找此类问题出现的征兆，并且此类征兆一旦出现，将会拖着此药偏离或严重推迟预设审批的轨道。

LCZ696每年的市场份额预计将在10--20亿美元甚至高达60亿美元的范围内浮动。试着畅想未来，LCZ696一路走来的艰辛是可想而知的。

心脏病药物元勋ezetimibe

盘算这一年，如果LCZ696算是今年的心脏病药界新星，那么ezetimibe则无疑是今年的老药了，2013年创造了26.58亿美元的销售额。

LCZ696代表心脏病护理领域的未来，相反ezetimibe则代表过去，尤其是过去十年里的争论、丑闻、遗恨千古的失足。ezetimibe的专利2016年即将到期，于是Merck急于开发基于ezetimibe的新产品，于是MPROVE-IT诞生了，在11月份的美国心脏病组织大会上MPROVE-IT最后陈述，标志着这一悲惨事件的终结。12年之后，我们才发现ezetimibe是“卓有成效”的。以下是MarilynMann的总结：MPROVE-IT成效是微乎其微的，主要临床终点结果显示风险降低6.4%（风险主要指心血管死亡率、心力衰竭、不稳定性心绞痛住院、冠状动脉重建术、中风）。高风险试验参与者（随机选择的10天内因急性冠状动脉综合征住院的病人）中，没有任何病情减弱（如心血管死亡率）。遗憾的是，此药得到审批后，我们不得不用12年的时间等待它是否能改善病情的论断。

心脏病逗比药物ivabradine

今年对ivabradine实在没有什么有趣的谈资，ivabradine是法国施维雅公司在欧洲上市的以Corlentor、Procoralan为商品名的药物，用于治疗心力衰竭及稳定型心绞痛。在美国还不可销售，安进正在推进其在美国的商业化。今年4月，FDA已授予ivabradine快车道地位，以促进严重疾病药物开发和快速审核。ivabradine是一种口服、特异性If电流阻滞剂，是首个纯粹的降心率因子、首个选择性特异性If抑制剂，选择性作用于窦房结，ivabradine可显著减慢窦性心律，与其他负性频率药物（如β-阻滞剂及钙离子拮抗剂）不同，ivabradine对心内传导、心肌收缩力或心室复极化无影响。

它是今年的表现除了风趣之外别无其它的药物。一段长长的SIGNIFY临床试验之后不但有令人惊喜的结果，也有令人抓耳挠腮的麻烦事件。临床试验研究了高剂量ivabradine对多达19，000位稳定型心绞痛患的影响，如此之大量的样本（多于12，000人）中出现了一些严重问题。与采用了安慰剂的样本对比，心血管死亡率及非致死性心肌梗死风险有小而显著地提高（3.4%vs2.9%的年发生率）、相当高的心动过缓风险（17.9%vs2.1%）。EMA药物风险评估委员会得出，ivabradine只有在患者的静息心率至少每分钟在70次时使用，ivabradine只能用于减缓心绞痛的症状，还未证明其有利于降低心血管及心衰竭死亡率的风险。

在巴塞罗那举行的欧洲心脏病学学会会议（ESC）上，来自SIGNIFY临床研究者带来了一些有趣的事情，在最后一刻，他们放弃了参加计划中的讨论SIGNIFY临床试验结果的新闻发布会，并告诉ESC说EMA要求他们保持冷静，直到EMA得出调查结论。但是，EMA否认这一说法，并说EMA从未要求SIGNIFY临床试验研究者不能讨论或评价他们的试验，研究者可以自由发布讨论他们的研究结果。

鉴于我们目前所得到的有关ivabradine的消息，许多与安进及施维雅毫无关系的心血管专家怀疑医生实在没有为该药开处方的理由，这一点都不好笑的。