两篇Cell：表观遗传开关或是增加健康和寿命的关键

在两项新的研究中，来自美国加州大学伯克利分校和瑞士洛桑联邦理工学院的研究人员证实新发现的增加线虫寿命和提高其健康的遗传开关也与哺乳动物的寿命增加相关联，从而为开发出启动这些遗传开关的药物从而提高人类代谢功能和寿命提供希望。相关研究结果分别于2016年4月28日在线发表在Cell期刊上，论文标题分别为“Mitochondrial Stress Induces Chromatin Reorganization to Promote Longevity and UPRmt”和“Two Conserved Histone Demethylases Regulate Mitochondrial Stress-Induced Longevity”。

这些所谓的表观遗传开关是由来自加州大学伯克利分校和瑞士洛桑联邦理工学院的科学家发现的。它们是在早期发育期间遭受轻微应激后产生的酶，而在产生后在动物的一生当中继续影响基因表达。

当研究人员研究具有显著不同寿命的近交系小鼠品系时，那些寿命最长的小鼠要比那些短命的小鼠表达显著高水平地表达这些酶。

论文通信作者、加州大学伯克利分校分子与细胞生物学教授Andrew Dillin说，“我们发现的这些酶中的两种之前已被发现与小鼠寿命有关，而且这两种酶都是自然发生的变异体。基于我们在线虫当中观察到的结果，增加这些酶的表达可能能够对你的代谢进行重编程，从而建立更好的健康，同时可能的意外结果就是改变寿命。”

已知这些酶是首批影响代谢功能和寿命的表观遗传修饰剂，尽管人们也已知其他分子也会影响代谢或者寿命。

饥饿导致更长的寿命

几十年来，研究人员已发现在早期发育期间营养可获得性与成年时健康和代谢相关联。细胞获得的能量在短时间发生变化---比如因限制饮食导致的---似乎在未来几年重塑动物生理学特征，甚至影响寿命。

Dillin说，“婴儿时摄入的营养数量是否决定他成年时患上糖尿病或肥胖？小孩的代谢状态是否影响她的寿命，或者她是否患上神经退行性疾病？”

这些观察导致科学家们提出一个观点：降低细胞能量产生可能能够延缓衰老过程，让有机体活得更久。

令人困惑的是，为了影响这种衰老过程，这些能量限制必须发生在有机体发育的一个特别时间段内，这提示着存在关键性的代谢开关，它能够在有机体的整整一生当中重塑细胞功能。然而，这些变化如何被检测和永久保持的机制仍然是个谜，尽管科学家们已将他们的研究聚焦于细胞的能量工厂---线粒体。

Dillin说，已报道功能故障的线粒体是几乎每个年龄发病的人类疾病的病因或结果，包括阿尔茨海默病、帕金森病、心脏病、2型糖尿病和癌症。当线粒体功能在模式动物的发育特定时间内被关闭时，这些动物活得更长。这些短暂的代谢变化似乎能够重建我们的细胞读取我们的DNA的方式，关闭一些基因，同时增加其他基因的表达，最终影响成年时的健康。

2002年，Dillin发现在发育期间让线粒体遭受应激几乎双倍增加线虫的寿命。在这两项新的研究中，研究人员开始探究这是如何发生的。

研究人员发现线粒体应激激活大脑中影响DNA折叠的酶（即第一组酶），让含有1500个基因---这些基因参与线粒体工作---的DNA的部分片段暴露出来。第二组酶对这些基因进行标记，在动物的一生当中或者大部分时间里影响这些基因的激活，导致机体在线粒体如何产生能量方面发生永久性变化。

大脑的饥饿开关

第一组酶---甲基化酶，特别是LIN-65---将甲基加入到DNA上，能够沉默启动子，因而抑制基因表达。再者，通过启动线粒体基因，这些甲基化酶为第二组酶---去甲基化酶，在这两项新研究中指的是jmjd-1.2和jmjd-3.1---启动线粒体基因转录奠定基础。当研究人员人工增加线虫中的这两种去甲基化酶产生时，所有的线虫都活得更长，这一结果与线粒体遭受应激后观察到的结果相同。

Dillin说，“通过改变表观遗传状态，这些酶能够启动和关闭基因。”这种情形仅仅发生在线虫大脑中感知饥饿或饱腹的区域内。

他说，“这些基因在感知这种动物营养状态的神经元中表达，而且这些信号向外周组织传播从而改变外周组织的代谢。”

当研究人员分析短命和寿命长的小鼠体内的酶时，他们发现在寿命长的小鼠大脑中，这些[感知营养状态的]基因上调表达，但是短命的小鼠大脑或者其他组织中则没有发生这种情形。

他说，“这些基因在下丘脑中表达，在那里，当你吃东西时，产生的这些信号告诉你你吃饱了。当你饥饿时，这个区域中的信号告诉你该去吃东西了。这些基因全部参与外周反馈（peripheral feedback）。”

在这些酶激活的线粒体基因当中的一些基因参与身体对未折叠蛋白作出的反应，其中这种反应是应激存在的迹象。增加让其他蛋白重新折叠的蛋白的活性是更长寿命的另一种特征。

这些观察结果提示着利用表观遗传酶逆转衰老也可能应用于人类。

Dillin说，“它似乎表明尽管极端代谢应激能够导致生命后期出现问题，但是在发育早期遭受的温和应激对身体说，‘哇，这里有一点失去平衡了，让我们试着修复和让它变得更好。’这些表观遗传开关在动物剩下的生命中一直这样保持这种修复功能。”

原始出处：

Carsten Merkwirth6, Virginija Jovaisaite6, Jenni Durieux, Olli Matilainen, Sabine D. Jordan, Pedro M. Quiros, Kristan K. Steffen, Evan G. Williams, Laurent Mouchiroud, Sarah U. Tronnes, Virginia Murillo, Suzanne C. Wolff, Reuben J. Shaw, Johan Auwerx7,correspondenceemail, Andrew Dillin. Two Conserved Histone Demethylases Regulate Mitochondrial Stress-Induced Longevity.doi:10.1016/j.cell.2016.04.012

Ye Tian, Gilberto Garcia, Qian Bian, Kristan K. Steffen, Larry Joe, Suzanne Wolff, Barbara J. Meyer, Andrew Dillin.Mitochondrial Stress Induces Chromatin Reorganization to Promote Longevity and UPRmt.doi:10.1016/j.cell.2016.04.011