Circulation：表观调控因子TET2或可作为肺动脉高压的生物标志物
2020-06-16 QQY MedSci原创
肺动脉高压（PAH）是一种致命的血管病。遗传病例与BMPR2及其他16个基因的胚系突变相关；但这些突变发生在不到25％的特发性PAH患者中，在结缔组织疾病相关的PAH中很少见。临床前研究表明表观遗传失
肺动脉高压（PAH）是一种致命的血管病。遗传病例与BMPR2及其他16个基因的胚系突变相关；但这些突变发生在不到25％的特发性PAH患者中，在结缔组织疾病相关的PAH中很少见。临床前研究表明表观遗传失调，包括DNA甲基化改变，可促进PAH。Tet-甲基胞嘧啶-双加氧酶-2（TET2）是DNA脱甲基化的关键酶，其体细胞突变可见于心血管疾病，并与克隆性造血、炎症和不良血管重塑有关。但TET2 在PAH中的作用尚不明确。
为了研究TET2在PAH中的作用，Potus等人对来自PAH生物库的2572例病例进行研究。在该队列中，采用1832例非亲缘的欧洲PAH患者进而7509例非芬兰欧洲个体（作对照）来检测基因特异性的罕见变异的相关性。在一个包含140位患者的独立队列中，研究人员定量检测了TET2在外周血单核细胞中的表达水平。
研究结果显示，与对照相比，PAH患者的罕见、预测的有害胚系突变的负荷增加（9/1832 vs 6/7509；相对风险=6；P=0.00067）。在整个队列中，0.39%的患者(10/2572)携带了12个TET2突变（75%为胚系，25%为体细胞突变）。这些患者不携带其他PAH相关基因突变。携带TET2突变的患者年龄更大（71±7 vs 48±19岁； P<0.0001），对血管扩张剂刺激无应答可能性更高（0/7 vs 140/1055 [13.2%]），肺血管阻力较低(5.2±3.1 vs 10.5±7.0； P=0.02)，炎症增加（包括IL-1β升高）。循环TET2表达水平与年龄无关，在PAH患者中的表达量减少了86%以上。Tet2敲除小鼠自发进展成PAH，不良肺血管重构和炎症，且伴有细胞因子水平升高，包括IL-1β。长期予以靶向IL-1β的抗体进行阻断可诱导PAH消退。
PAH是第一种与潜在的TET2胚系突变相关的人类疾病。TAE2的遗传性和获得性变异见于0.39％的PAH病例。TET2表达降低在PAH中普遍存在，或有可能作为PAH的生物标志物.
原始出处：
Novel Mutations and Decreased Expression of the Epigenetic Regulator TET2 in Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation. 2020；141：1986–2000
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肺动脉高压表面是罕见病，事实上临床上并不少见，治疗药物虽然有一些，但是整体仍然不理解，可能未来需要采用综合治疗措施。
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