「肿瘤·对话」李春蕊教授：多发性骨髓瘤CAR-T疗法最新进展，未来可期！

李春蕊教授：近几年CAR－T细胞疗法的进展非常快，在多发性骨髓瘤（MM）领域，FDA已经批准了两款产品，第一款是百时美施贵宝和蓝鸟共同研发的BCMA产品ide-cel（idecabtagene vicleucel），主要用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，其适应症主要是适用于接受过四种或者以上疗法的成人患者。

第二款产品是传奇生物研发的靶向BCMA的CAR-T疗法产品——西达基奥仑赛（Carvykti），全球第二款获批的靶向BCMA产品，后续也在欧盟等其他国家获批，其主要是适用于既往接受过三种疗法的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。

另外，还有一个非常好的消息，我们团队和南京驯鹿合作开发的一款全人源的BCMA CAR-T产品产品，近期也有望在国内上市。这款产品我们国内原研CAR-T产品，期待获批后能有一个更加亲民的价格。

对于FDA已经批准的两款CAR-T产品在真实世界的数据，部分CAR-T疗法试验还正在进行，部分会可能在国际会议上进行分享。目前我们更多的可以看一下之前的一些临床研究的数据。比如ide-cel，一项II期临床研究数据显示，ORR已经基本达到73%，CR加上sCR约33%，中位PFS时间和总生存时间分别为8.8个月和24.8个月。

第二款产品的数据主要根据基于其I期和II期临床研究，结果显示ORR率高达98%，CR率或sCR率约为83%，但其PFS和OS的中位数还未达到，27个月的PFS和OS分别可以达到54.9%和78.6%。

最后，给大家分享一下南京驯鹿和我们团队合作的II期临床研究数据。其整体的OR也非常高，尤其是我们早期发表的I期临床研究数据，CR率几乎达到100%，sCR率达到了72.2%。Ib和II期的数据显示，OR为96%，sCR率为74.3%，但中位的PFS和OS还未达到，预估其一年的PFS可以达到78.8%。由此可见，国产原研产品数据也是非常不错的，希望能为多发性骨髓瘤患者带来更多福音。

这三款产品的安全性如何呢？这也是我们大家比较关注的问题。

首先关注一下CRS，前两款产品≥3级CRS发生率约为5%，第三款产品≥3级CRS发生率约为1%。再来看≥3级脑病发生率，其中ide-cel约为3%，西达基奥仑赛约为10%，而南京驯鹿的这款产品更低，目前为止发生率几乎为零。因此，这几款产品的安全性还是很高的。

李春蕊教授：我们知道在MM的治疗当中除了BCMA靶点外，还有一些非BCMA的治疗靶点，其中部分靶点已经进入临床前的研究。如SLAMF7（信号淋巴细胞激活分子家族7）、kappa轻链、CD19（已经获批用于治疗淋巴瘤，但骨髓瘤尚未获批）、CD38、CD138、NKG2D、CD56以及目前比较火的一款产品GPRC5D等。

重点阐述一下GPRC5D这款产品的研究进展。

GPRC5D在浆细胞高表达，前期部分临床研究如徐州医科大学附属医院徐开林教授团队的研究，该研究主要入组33例18-70岁患者，GPRC5D的剂量为20*10^6/Kg，时间为2021年9月-2022年3月，随访时间为5.2个月。

结果显示，总体反应率为91%，33%的患者达到了严格意义上的缓解，30%的患者达到了CR，12%的患者达到了VGPR，其中5名患者达到PR。另外，在入组患者中，有9例患者之前接受过BCMA CAR-T治疗，这些患者在入组治疗后仍然对治疗有反应，基本能达到PR或VGPR。

当然，除了显示出很好的疗效外，GPRC5D这款产品也出现一定的毒副作用。最常见的为血液学毒性，如中性粒细胞减少、贫血、血小板减少等，但整体不良反应也是可控的。

在另一项由浙江大学附属第一医院团队发表的针对GPRC5D CAR-T产品的研究中，入组43名18-75岁的成年患者，设置了剂量递增，分别为1*10^6/Kg、3*10^6/Kg、6*10^6/Kg三个剂量组。

结果显示，有10名患者有总体反应，60%的患者可达到sCR，4名患者达到VGPR。总体来说，疗效数据也还不错。在安全性方面，主要也是血液学毒性，在中位随访时间238天时，没有严重不良事件和治疗相关性死亡的发生。

另一项发表在新英格兰杂志上的研究中，共入组17例患者，总剂量包括150*10^6和450*10^6CAR-T细胞，其神经毒性较严重，1名患者出现了四级ICANS，2名患者出现原因不明的3级小脑疾病。

我们中心也在做GPRC5D相关研究，目前的数据可以看出：第一，到目前为止接受干预的患者的治疗都是有效的；第二，整个CAR-T的持续时间很长；第三，对于接受BCMA CAR-T治疗后复发的患者也显示出较好的疗效。

综上可以看出，针对GPRC5D这一靶点的研究进展发展较快，因此其很有可能成为第二个获批治疗多发性骨髓瘤的新靶点。

李春蕊教授：CAR-T疗法确实为众多肿瘤患者带来了新的希望，尤其是血液肿瘤患者，部分患者甚至有完全痊愈的可能。但是在治疗过程中也存在一定挑战，主要包括相关的毒副作用及治疗后复发的问题。

针对CAR-T治疗的毒副反应CRS、ICANS甚至是噬血细胞综合征、巨噬细胞活化综合征等，当然其发生率和发生强度与CAR-T细胞的设计、治疗的靶点、肿瘤细胞的类型是有很大的关系的。尤其以CD19靶点的毒副作用更重，而BCMA靶点的相对较好。

对于CRS，在所有的CAR-T产品中均可出现，主要表现为发热、低血压、低氧，甚至脏器功能的损害，针对CRS主要应用白介素-6单抗、激素类药物等，但长期大量使用激素会影响患者的疗效，不过短期内使用小剂量激素对CAR-T细胞扩增影响不大。

CAR-T治疗的第二大并发症是神经毒性，严重者会致命。截至目前，CD19 CAR-T产品的神经毒性发生率较高，出现≥三级神经毒性的患者高达18%-31%。BCMA CAR-T产品神经毒性发生率相对较低。

研究表明，神经毒性的发生不仅与细胞因子的介导有关，而且与血脑屏障的完整性有关。靶向CD19会破坏血脑屏障的完整性，因此神经脑病的发生率更高；另外，CAR-T细胞可能会清除少量的正常B细胞，降低机体免疫功能，也与神经毒性的发生有一定的相关性，输注丙种球蛋白可以减少这类不良反应的发生。

另外，对于CAR-T治疗后的复发挑战，其中最大的问题是抗原逃逸。如肿瘤细胞会对CAR-T细胞产生抵抗，目前的策略是双靶点CAR-T。我们中心设计的CD19及CD22的双靶CAR-T治疗B系淋巴瘤也已经取得了较好的效果。

而多发性骨髓瘤中同样存在BCMA表达下调甚至转阴的情况，已经有报道BCMA联合CD19或联合CD38解决相关问题，但需要更多的临床研究证明双靶治疗的效果是否优于单靶治疗。

如何解决上述这些问题呢？我认为首先可以从基因改造入手，降低健康细胞受到CAR-T的攻击，使抗原细胞的结构域结合其靶表位达到最低阈值水平；第二，降低免疫原性，我们中心使用全人源性BCMA CAR-T细胞，相较于鼠源性的CAR-T细胞免疫原性更低；第三，通过修饰CAR-T转导的T细胞来降低其神经毒性，如最近研究的数据发现，使用细胞因子抑制活化的巨噬细胞和单核细胞后，其神经毒性和CRS的发生率下降，同时增加CAR-T细胞的活性。

未来，我们可以展望开发暂时性抑制CAR-T细胞功能的产品，在其毒性消失后允许CAR-T细胞继续发挥作用，可能是CAR-T发展的一个方向。

CAR－T疗法该如何向更前线拓展，这要看具体情况，弥漫大B细胞淋巴瘤可以认为已经拓展到二线了，但多发性骨髓和淋巴瘤不太一样。一方面，多发性骨髓瘤新药较多，另一方面，多发性骨髓瘤表现为复发-缓解-复发-缓解这一螺旋式的过程，这就注定在治疗多发性骨髓瘤的过程中要注意一些因素，对于高危多发性骨髓瘤患者、对传统化疗效果不好、对移植效果不好的患者需要尽可能早期识别出来，尽早使用CAR-T细胞治疗；对于CAR-T治疗效果也不好的患者，可以考虑使用更新的药物或新技术来联合治疗，帮助改善患者的预后。