Nat Gene：破解鼻咽癌地域之谜，发现导致鼻咽癌的EB病毒高危亚型

2019-06-24 卜叶科学网

鼻咽癌在地理分布上呈现出明显的地域聚集性特征，欧洲和非洲大部分地区鼻咽癌非常罕见，但东南亚、中国华南地区鼻咽癌的发病率却明显较高。其中，中国广东地区鼻咽癌的发病率甚至是其它低发病率地区的20倍。因此，鼻咽癌也被称为“广东癌 ”，严重影响华南地区人民的生命健康。

鼻咽癌在地理分布上呈现出明显的地域聚集性特征，欧洲和非洲大部分地区鼻咽癌非常罕见，但东南亚、中国华南地区鼻咽癌的发病率却明显较高。其中，中国广东地区鼻咽癌的发病率甚至是其它低发病率地区的20倍。因此，鼻咽癌也被称为“广东癌 ”，严重影响华南地区人民的生命健康。

Epstein-Barr病毒（EB病毒）是最早被鉴定的人类肿瘤病毒，EB病毒感染在世界范围内随处可见，并与包括鼻咽癌在内的多种癌症相关。但鼻咽癌却集中在以广东省为主的华南地区，引发了越来越多的猜想，其中就包括EB病毒亚型与鼻咽癌的关系。已有报道证明EB病毒株分布具有地理特性。但究竟如何鉴别EB病毒高危亚型和低危亚型，研究界并无定论。

日前，中山大学肿瘤防治中心曾益新院士课题组和新加坡基因研究所刘建军研究组、中国科学院动物研究所翟巍巍教授合作研究发现，鼻咽癌的发生与存在于该区域的EB病毒高危亚型相关，BALF2_CCT亚型或是导致鼻咽癌高发的EB病毒高危亚型。相关研究结果，近日发表于《自然—遗传学》杂志。

100%存在于鼻咽癌患者中

EB病毒是一种浪漫的病毒，主要通过口腔唾液等传染，比如在亲吻时传播，又被称为“亲吻病毒”。因此，EB病毒感染普遍存在，全世界有九成以上的人类都感染过EB病毒。

不过，不用担心，在大部分免疫力正常的人群中，EB病毒并不会引起临床症状或疾病，EB病毒携带者也无需展开针对性治疗，做好定期体检即可。

EB病毒又是一种颇有几分侠义的病毒，极少恃强凌弱。婴幼儿感染EB病毒的症状一般不明显，并产生抗体；与之相对，青少年、成年人原发感染EB病毒却叫苦不迭，伴有发热，淋巴结、肝脾肿大等症状，恢复期较长，几周到几个月不等。

恢复期过后，人体已经恢复健康状态，但EB病毒并未完全清除，病毒含量只是保持在较低水平，EB病毒潜伏在人体B细胞中，人类成为EB病毒的终生携带者。但是，在一部分鼻咽癌患者体内，EB病毒会持续感染鼻咽上皮细胞，研究发现EB病毒的DNA几乎100%存在于鼻咽癌的原发肿瘤与转移的病灶内；另外，鼻咽癌病人血液中EB病毒DNA水平的浓度偏高，经过有效治疗后，其指数也会下降，因此，血浆EB病毒DNA对于已确诊的鼻咽癌，是临床上一种比较常见的鼻咽癌肿瘤标记。

该论文第一作者徐淼介绍，EB病毒通常以无症状方式终身潜伏在宿主B细胞内。相比B细胞，鼻咽癌上皮细胞并非EB病毒潜伏感染的正常宿主细胞。研究表明，EB病毒在鼻咽上皮细胞的长期潜伏感染，是导致正常细胞发生永生化癌变的关键因素之一。

找到潜伏者

鼻咽癌为何集中在以广东省为主的华南地区？研究人员猜想，华南地区是否存在与鼻咽癌相关EB病毒高危亚型。

早期EB病毒基因组变异和分型的研究发现，EB病毒株分布的确具有地理特性，比如Type2亚型分布于非洲局部地区，Type1亚型在全球广泛分布。但受当时测序方法和样本量限制，后续的几个全基因组研究缺乏鼻咽癌高发区的严谨的流行病学实验，也未能鉴定或验证出与鼻咽癌的EB病毒高危亚型与低危亚型的关键序列。EB病毒分型与鼻咽癌发病风险的相关性一直缺乏遗传学证据。

徐淼举例解释，比如EB病毒传统分型中LMP1-China1亚株不仅感染95%以上的鼻咽癌病人，也感染95%以上的中国人群，因此China1亚株与鼻咽癌发病风险并无关系。

为了找到遗传学证据，找出真正的潜伏者——EB病毒高危亚型，徐淼等研究人员系统收集了华南高发区和中国北方等低发区鼻咽癌和对照样本，改进了EB病毒全基因组捕获测序技术，开展了大样本量的EB病毒基因组测序，完成了首例鼻咽癌和EB病毒全基因组关联分析和验证工作。最终，将鼻咽癌EB病毒高危亚型标志性位点锁定于3个BALF2基因非同义变异位点，鉴定了鼻咽癌相关EB病毒高危亚型BALF2_CCT。

随后，在广东鼻咽癌高发区展开流行病学研究。研究发现，广东地区超过80%的鼻咽癌病例感染了高危亚型BALF2_CCT，发病风险相比低危亚型BALF2_ATC增加约11倍。

最后，研究人员结合已发表的欧洲、非洲等鼻咽癌罕见地区EB病毒序列，展开了进化分析。徐淼介绍，鼻咽癌高危型EB病毒起源于亚洲，随后这种高危亚型在鼻咽癌高发的广东地区发生了快速的扩散进化，并感染了约40%人群。但是，BALF2_CCT亚型EB病毒在中国北方人群感染率低于5%，该亚型在欧洲和非洲等地则更为罕见。值得注意，鼻咽癌高危型EB病毒在各地区分布频率和鼻咽癌发病率吻合。

综合流行病学等分析，研究人员发现新发现的EB病毒高危亚型解释了约83%的广东鼻咽癌发病风险，揭示了鼻咽癌在广东地区高发的主要原因。

未来或出现防癌芯片、抗癌疫苗

谈及临床应用，研究人员认为，该研究对于实现鼻咽癌早诊早治和预防具有重要指导意义。

目前，早期鼻咽癌疗效较好，5年生存率高达90%以上。因此早诊早治是实现鼻咽癌治愈的关键。很明显，通过基因分型技术在人群中检测是否携带EB病毒高危亚型，结合发病风险预测就能够提前锁定高风险人群。

不仅仅是有鼻咽癌家族史的人群，携带EB病毒高危亚型的高危人群，也可以定期进行鼻咽癌筛查，如血液中EB病毒抗体、鼻咽纤维镜和头颈MRI检查，提高鼻咽癌早诊率，从而治愈鼻咽癌，实现疾病的二级预防。

据了解，基于EB病毒高危亚型（BALF2_CCT）以及中国科学院院士曾益新研究组早前研究确立的7个与鼻咽癌发病密切相关的基因位点，开发的新一代鼻咽癌发病风险预测芯片，已在中山大学肿瘤防治中心的分子诊断科和体检中心作为院内临床检验项目正式开展。

“除了风险预测芯片，未来还可能诞生一款抗鼻咽癌疫苗。”徐淼进一步表示，该研究对开发针对EB病毒高危亚型疫苗以及筛选鼻咽癌预防性疫苗免疫人群具有重要指导意义。

为了使鼻咽癌成为可预防的疾病，中山大学肿瘤防治中心正在集结遗传学、分子医学、流行病学和疫苗研究团队和力量，研发EB病毒疫苗。研究人员希望通过EB病毒疫苗阻断高危亚型感染，减少高危亚型引起的鼻咽癌，降低发病率，实现鼻咽癌一级预防，狙击广东癌。

原始出处：

Miao Xu, Youyuan Yao, Jianjun Liu, et.al. Genome sequencing analysis identifies Epstein–Barr virus subtypes associated with high risk of nasopharyngeal carcinoma. Nature Genetics 17 June 2019

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