Science：科学家首次锁定“痒分子”

并非所有的瘙痒都可以靠简单的抓挠来解决。大约有15%的人遭受着不间断的长期瘙痒的困扰，而这种瘙痒经常是由疾病或药物所致，例如，末期癌症患者就时常经受着严重的全身瘙痒，这种瘙痒是对吗啡的反应，正因如此，很多人宁可选择活在疼痛之中而不使用吗啡。

现在，研究人员证实，一种来自老鼠的生理激素能够向脊髓神经元传递痒的感觉，之后这种信号再接着被传递给大脑。该发现将能够指导针对由药物或疾病引起的长期慢性瘙痒的治疗。

美国马里兰州贝赛斯塔国立口腔与颅面研究所神经科学学家Mark Hoon提出，科学家早已知道一种名为TRPV1的感觉神经元细胞能够探测到皮肤上的发痒物质。但由于TRPV1神经元也能响应热和痛刺激，因此人们无法清楚地知道该神经元是否唯独对痒有反应，或者痒是否可能仅是一种低级的痛。Hoon表示，这使得科学家难以开发出只针对痒但并不影响其他感觉系统的治疗方法。

为了寻找针对瘙痒特异性的线索，在分析TRPV1细胞分泌出的分子时，Hoon及其同事无意中发现了一小组能够产生利钠多肽b（Nppb）的神经元，Nppb是一种能够管理心脏功能且能够充当神经递质的激素。“我们希望弄清这些细胞在做什么。”Hoon说。

为了找出答案，该研究小组利用基因技术修改了小鼠基因，阻断了TRPV1细胞产生Nppb，之后向小鼠肩部的皮肤注入了大量的致痒化合物，其中包括组胺—— 一种与免疫应答相关的炎症分子——和疟疾药物氯喹。正常情况下，这些物质能够让老鼠不断地抓痒，但是基因修改过的小鼠在注射后几乎没有抓痒，这显示，产生瘙痒的感觉需要有Nppb，研究人员近日将成果在线发表于《科学》杂志上。“基因修改过的小鼠的其他感觉系统似乎没有受到影响。”Hoon说。

接下来，研究人员把注意力集中在了脊髓背角上——来自于末梢神经的信号经由这里传递到大脑，研究人员在一组释放一种名为胃泌素释放肽（GRP）的分子的神经元里发现了Nppb受体。

Hoon表示，之前有研究认为，GRP是触动痒的原始分子。现在，他指出，很显然首个触发痒传递的是释放Nppb的TRPV1神经元，而非释放GRP的细胞，这指出了瘙痒的新“弱点”，并且可以通过研究这个“弱点”发现治疗瘙痒的疗法。Hoon说：“人们之前并不知道这些细胞。它们甚至从未被想到过。”

但是，对于人类而言，距离产生安全阻断Nppb活性的新疗法可能还有很长的路要走。Hoon提到，虽然Nppb阻断的小鼠拥有正常的寿命，但当研究人员杀死脊髓的受体细胞时，小鼠出现了过早死亡，这表明将这种方法用于人体试验可能会有危险。另外，研究人员还表示，由于Nppb对心脏、肝脏等也具有重要作用，因此不能以这种分子为目标消除瘙痒感，否则可能会有意想不到的副作用。

该试验结果依然“非常有说服力，而且很重要”，美国明尼苏达大学双子城分校的神经科学家Glenn Giesler说。在脊髓层面上破坏痒信号传递的疗法将是“一种极大的恩惠”，他认为，“至少现在他们有了新的标靶”。这项发现也将有助寻找瘙痒反应环路中的其他相关分子，最终可能找到对湿疹或牛皮癣等慢性瘙痒性疾病的特定疗法。

The cells and circuitry for itch responses in mice.
Abstract
Itch is triggered by somatosensory neurons expressing the ion channel TRPV1 (transient receptor potential cation channel subfamily V member 1), but the mechanisms underlying this nociceptive response remain poorly understood. Here, we show that the neuropeptide natriuretic polypeptide b (Nppb) is expressed in a subset of TRPV1 neurons and found that Nppb(-/-) mice selectively lose almost all behavioral responses to itch-inducing agents. Nppb triggered potent scratching when injected intrathecally in wild-type and Nppb(-/-) mice, showing that this neuropeptide evokes itch when released from somatosensory neurons. Itch responses were blocked by toxin-mediated ablation of Nppb-receptor-expressing cells, but a second neuropeptide, gastrin-releasing peptide, still induced strong responses in the toxin-treated animals. Thus, our results define the primary pruriceptive neurons, characterize Nppb as an itch-selective neuropeptide, and reveal the next two stages of this dedicated neuronal pathway.