NAT MED：阿尔茨海默病为何会引起记忆损伤？
2016-10-16 佚名 生物探索
导语：tau蛋白异常聚集形成的神经元纤维缠结与阿尔茨海默病密切相关。近日，来自明尼苏达大学的研究小组发现，一种名为caspase-2的酶可以将tau蛋白切割成片段，后者在阿尔茨海默病等神经退行性疾病引起的记忆损伤过程中扮演着重要角色。这一研究成果发表于Nature Medicine杂志上。tau蛋白是一种神经元蛋白，它起着稳定微管的作用。tau蛋白异常聚集形成的神经元纤维缠结与一系列神经退行性疾病
导语：tau蛋白异常聚集形成的神经元纤维缠结与阿尔茨海默病密切相关。近日，来自明尼苏达大学的研究小组发现，一种名为caspase-2的酶可以将tau蛋白切割成片段，后者在阿尔茨海默病等神经退行性疾病引起的记忆损伤过程中扮演着重要角色。这一研究成果发表于Nature Medicine杂志上。
tau蛋白是一种神经元蛋白，它起着稳定微管的作用。tau蛋白异常聚集形成的神经元纤维缠结与一系列神经退行性疾病，如阿尔茨海默病密切相关。近日，来自明尼苏达大学的研究小组发现，一种名为caspase-2的酶切割tau或许在这些疾病的脑功能紊乱中扮演着重要角色。有趣的是，与主流假说不同，罪魁祸首tau片段并不形成聚集和缠结，但是它却引起动物模型中的记忆功能损伤，并且这一过程在大脑细胞死亡前就发生了。这一研究成果发表于Nature Medicine杂志上。
在模拟人类tau蛋白病的基因工程小鼠中，研究人员通过阻断caspase-2活性，在一定程度上恢复了小鼠的学习和记忆缺陷，这意味着tau蛋白病引起的一些认知损伤可以通过阻断caspase-2功能来逆转。caspase-2因而可能成为阿尔茨海默病新的治疗靶点。
caspase-2切割产生的tau蛋白片段在阿尔茨海默病患者脑中增多
通过研究tau蛋白突变的小鼠模型，研究人员认为记忆障碍和tau蛋白片段水平存在关联。当caspase-2在特殊位点切断全长型tau蛋白后，tau蛋白片段随之产生。和健康的同龄人相比，这些片段在阿尔茨海默病患者脑中表达水平更高。
但是，tau蛋白病的标志物是脑组织中异常tau蛋白组成的大量神经元纤维缠结。最近，科学家们开始怀疑，这种纤维缠结是否真的引起了认知功能下降。
tau蛋白片段抵抗纤维化
研究人员表示，此前的许多研究都将重点放在神经元纤维缠结的聚集以及它们和记忆损伤的关联上。但是，当他们进一步探究这个机制时，发现缠结可能并非导致这些病症的原因。研究人员发现，tau蛋白的病理性片段可以抵抗纤维缠结形成，并能自由地在细胞间穿梭。因此，研究人员决定寻找其他机制，可能影响突触功能。
tau蛋白片段及突变tau蛋白渗入树突棘影响突触功能
研究人员利用荧光标记跟踪并比较正常和tau突变的大鼠海马（大脑中与学习和记忆相关的脑区）神经元。他们发现，与正常的tau蛋白不同，当利用caspase-2切断tau蛋白时，突变的tau和截短型的tau首先被发现在一个被称为树突棘的结构中，这是神经元从邻近细胞接受信号的地方。突变tau蛋白及caspase-2产生的片段过多，将导致树突棘中的突触功能遭到破坏。这种对突触的影响是特异性的，因为存活神经元的整体结构并没有受到显著影响。
研究人员说，这些异常的tau蛋白可能破坏了神经元正确响应输入信号的能力，因此造成记忆损伤，而并非依赖于纤维缠结的形成。由于发生这种情况时细胞还未死亡，突触也没有损伤，科学家们或许可以在此过程中进行干预，从而逆转疾病的症状。
原始出处：
Xiaohui Zhao,Linda A Kotilinek,Benjamin Smith,Chris Hlynialuk,Kathleen Zahs,Martin Ramsden,James Cleary& Karen H Ashe.Caspase-2 cleavage of tau reversibly impairs memory.Nature Medicine (2016)10 October 2016
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