调查：乳腺癌三个临床实际问题探讨

　　调查问题 

　　1 乳腺癌患者是否须接受维持治疗？ 

　　2 晚期患者化疗方案的选择主要是根据临床经验还是NCCN指南？ 

　　3 靶向治疗是否有应用过度的情况，包括抗HER2治疗和血管靶向治疗？ 

　　调查对象 

　　北京某三甲医院副主任医师A、副主任医师B、主治医师C 

　　中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主治医师石晶、主任医师滕月娥 

　　问题1 

　　副主任医师A：目前，转移性乳腺癌（MBC）的维持治疗主要有两种形式：一是在4～6个周期化疗后，对其中疗效较好，如达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）者，采用单药或低毒性的联合化疗药物继续进行治疗直至疾病进展；另一种方式则是对激素受体（HR）阳性者，在解救化疗后采用内分泌药物进行维持治疗。目前MBC的维持治疗尚无定论，仍缺乏有力的循证医学证据。有关维持治疗的随机临床试验结果提示，与常规化疗相比，6个月以上的化疗能够使疾病进展时间（TTP）延长3～6个月，但并未显著延长患者生存期，同时也会增加治疗相关性毒性。而采用内分泌药物进行维持治疗，同样也缺乏有力的随机临床试验结果支持，因此究竟MBC患者从维持治疗中获益多大，仍不是很明确。 

　　副主任医师B：MBC解救化疗后的维持治疗是近年来讨论的热点，维持治疗可延长TTP已经得到了证实。乳腺癌的病程较长，许多患者在复发转移后要经过多线的治疗，而每一步的治疗对患者生存期均有影响。仅仅因为维持治疗不能有效延长生存期就否定其在MBC 治疗中的地位，是不恰当的。但是，并不是所有患者均适合接受维持治疗。维持化疗仅适用于那些对化疗敏感的患者，而疗效为疾病稳定（SD）的患者可能获益甚微。改善生活质量是转移性乳腺癌治疗的主要目标之一，因此选择低毒、方便、避免静脉输液、可在门诊接受治疗的药物很重要，例如卡培他滨就是目前应用比较多的维持治疗药物之一。因为内分泌治疗药物的毒副反应小，且患者耐受性好，可在激素治疗敏感者中应用维持治疗。石晶、滕月娥：乳腺癌维持治疗是指在标准的6～8 个周期化疗后，对没出现疾病进展者给予持续治疗的一种策略，广义上包括内分泌药物、靶向药物和细胞毒药物的维持治疗。对于HER2阳性乳腺癌患者，持续应用曲妥珠单抗直至疾病进展已被证实可以带来临床获益。而拉帕替尼联合紫杉醇一线治疗HER2阳性MBC后继之以拉帕替尼进行维持治疗也有望成为一种新的选择。另外，E2100、AVADO、RIBBON-1三项试验的荟萃分析显示，联合使用贝伐珠单抗与化疗后继之以贝伐珠单抗进行维持治疗，也可提高临床获益率、延长无进展生存（PFS）期。对于HR阳性者，在化疗后给予内分泌治疗也是维持治疗的选择之一。而对于HR阴性或HR阳性但内分泌治疗失败的 MBC，标准一线化疗后是否须延长化疗周期或是换药进行维持化疗，目前意见仍不一。一项荟萃分析显示，延长化疗周期数或以化疗进行维持治疗直至疾病进展，可显著延长TTP，总生存（OS）也接近有显著性差异。GEICAM2001-01研究显示，多柔比星序贯多西他赛一线化疗，在疾病得到控制后使用聚乙二醇脂质体多柔比星继续维持治疗可以显著延长TTP。在MANTA1研究中，一线使用紫杉醇联合蒽环类药物治疗，在控制疾病后以单药紫杉醇3周疗法作维持治疗。中期分析显示，维持组没有取得PFS和OS的优势，研究被提前终止。但该研究中60%为HR阳性者，两组均同时应用了内分泌维持治疗，或许这一点影响了最终结果。实际上，化疗进行维持治疗的获益有可能被化疗相关毒性所抵消，患者体能状态是重要的影响因素。此外，哪种药物最适合进行维持化疗、维持化疗的剂量、方法和时间均未明确，尚需更多临床数据的支持。综上，维持化疗应该在高选择的人群中进行，不应作为常规治疗。 

　　问题2 

　　副主任医师A：美国国立综合癌症网络（NCCN）指南主要是根据循证医学数据制订的诊断、治疗和随访规范。但这是从“群体”角度出发探讨的最佳治疗方式，而我们在临床工作中面对的是“个体”，要尽量使每一“个体”在治疗中获益更大化。因此，我们既需要NCCN 指南的指导，又不能刻板地照搬套用指南。对于早期乳腺癌，因为没有可评价的病灶，辅助化疗对患者是否有效，我们在短期内并不知晓，因此对于辅助化疗方案的选择，我们一定要遵从循证医学证据。而对于MBC患者，一、二线治疗也许还能在指南中找到依据，但是三线及三线以上的治疗就主要依靠医师的临床经验了。因为，晚期患者一般都有靶病灶，我们可以及时根据治疗效果来调整治疗方案。肿瘤患者不是“ 会喘气的瘤子”，在治疗中要以人为本，制定的治疗方案除了要考虑有效率外，还要考虑患者的意愿、经济情况等多种因素。总之，对待指南，我们要学会客观分析和利用。石晶、滕月娥：目前乳腺癌治疗的基本策略是遵从循证医学指导下的个体化治疗。NCCN指南便是依照循证医学证据制定的一个框架性质的指南，可以指导医生在目前的临床试验证据下如何给患者提供恰当的治疗。但是，NCCN指南参考的是特定群体的循证医学证据,对具体某一患者可能并不是最佳建议。因此，对于晚期初治患者，经充分评估，若其符合指南限定的条件，应按照指南推荐进行治疗。另一方面，乳腺癌对化疗相对敏感，有效的方案众多，治疗手段也比较多，患者接受治疗时间长，生存期长，NCCN指南推荐的晚期化疗方案多达十余种，且没有涉及一线、二线和三线的选择问题。对于经过标准治疗后进展的晚期患者，NCCN无法给出具体明确建议，医生只能结合既往治疗情况，患者的特点及其主观意愿，根据医生的经验综合判断，帮助患者选择治疗方案。所以，晚期初治按指南，晚期复治靠经验，即指南框架内的个体化治疗。为了避免医生个人经验水平导致的决策失误，应积极开展多学科协作，同时应该鼓励患者积极参加临床试验。 

　　问题3 

　　主治医师C：在中国，乳腺癌的靶向治疗药物主要包括抗人表皮生长因子受体2（HER2）单抗曲妥珠单抗及即将上市的抗血管生成药物贝伐珠单抗。由于经济的限制，国内须接受靶向药物治疗的患者中仅有一小部分得到了应有的治疗。但这并不意味着所有接受靶向治疗的患者都是恰当的。合理地使用靶向治疗，首先要从准确的病理检测开始，如HER2表达情况检测。对于首次出现复发转移的患者，尽量进行转移病灶的活检，来再次检测HER2的表达情况。现在已有多项研究发现，转移灶与原发灶的HER2表达情况存在一定差异，约占20%～30%。对于原发灶阳性而转移灶阴性的患者，曲妥珠单抗的有效率有限，因此，一定要选择适合人群，以避免盲目治疗造成的患者痛苦及其经济损失。对于贝伐珠单抗等尚未在国内上市的靶向治疗药物，大部分肿瘤科医生尚缺乏相关的临床经验，给予患者治疗时要谨慎，多参考循证医学证据与相关临床试验毒副反应的数据，注意安全。在具备一定临床经验后，再进一步推广使用。石晶、滕月娥：近年来，NCCN指南相继推荐了曲妥珠单抗、拉帕替尼和贝伐珠单抗用于乳腺癌的治疗，但不同靶向药物的推荐适应证不完全相同。在适应证范围内的应用都是适合的。就目前我国临床实际应用情况来看，靶向药物价格昂贵，绝大多数都在基本医疗保险范围之外，大部分患者承受能力有限，因此靶向药物在其适应证范围内的应用也很不充分，存在治疗不足的问题。另一方面，有部分患者由于主观的强烈要求或医生出于尝试新药的愿望，在适应证之外对患者进行了靶向药物治疗，按照严格的诊疗规范，这些属于过度治疗。但是，由于靶向药物上市的时间很短，许多药物的作用靶点在多数肿瘤中存在，因此一定有潜在的适应证尚待被发现。新适应证的探索是必要的也是法律允许的，应鼓励有资质的医院进行探索性研究，否则医学将无法进步。但在日常诊疗中，应以适应证的要求为原则，对于适应证外的情况，应在标准治疗失败后，根据患者意愿，是获得充分的知情同意，并结合国内外探索性研究结果，在确保安全的基础上进行。另外，应尽可能把这类患者纳入临床研究，鼓励其参加中国SFDA批准的临床试验或研究者发起的经相关部门伦理委员会批准的临床研究，做到合情、合理又合法。