神经系统副肿瘤综合征，或称为副肿瘤性神经综合征（paraneoplastic neurologic syndrome，PNS），其机制是一种免疫介导的肿瘤远隔效应。PNS的诊断较为困难，需仔细排除肿瘤对神经系统的直接侵犯（如脑转移瘤或癌性脑膜炎）及凝血功能障碍、治疗相关的神经毒性、代谢异常或感染导致的间接作用。每300例肿瘤患者中约有1例出现PNS。基于人群的PNS流行病学调查很少，报道的发病率（incidence）范围在每1.6-8.9/100000不等，其差异可能与漏诊和漏报有关。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）在肿瘤临床实践中的广泛应用可能会导致类似综合征的发生率增加。

2004年，国际专家小组制定了一项应用于临床和研究的PNS推荐诊断标准。随着PNS领域研究的不断进展，更新2004年标准的时机已经到来：首先，新的针对神经元细胞内蛋白的抗体在PNS中被鉴定和描述；其次，在神经系统综合征中发现了针对神经元表面抗原的致病性抗体，可伴或不伴肿瘤，因此需要对肿瘤神经抗体（onconeural antibody）进行新的定义；最后，2004年版本中的一些基本标准需要重新定义或修改。例如，仅基于肿瘤神经抗体的存在来定义确诊的PNS已不再恰当。同样，在老年人群中，某些肿瘤（例如前列腺癌）的患病率很高，使用依赖于普通肿瘤关联的标准可能会高估PNS的实际负担。

2019年9月，召集组织了一批国际专家（PNS-Care小组），修订了PNS的诊断标准，提出了一个代表专家共识建议的新的临床评分系统（PNS-Care Score），以促进临床决策、流行病学和相关研究开展。

PNS-Care小组最初由来自8个不同国家的14名神经科医生组成，所有成员均为在PNS和相关综合征临床和研究方面有专长的专家，其宗旨是对PNS共识诊断标准进行修订以提升临床照护并支持研究需要。根据临床表型、抗体和肿瘤之间的一致性，该小组将PNS的诊断划分为3个水平，即可能的（possible）、很可能的（probable）和确定的（definite）PNS。在评估诊断过程中，小组回顾了有关检测和解释神经元抗体的经验和注意事项，并对ICI治疗相关的神经系统综合征提出了新的建议。此外，对于几种可能与肿瘤有关的神经系统疾病，如炎症性肌病（皮肌炎，多发性肌炎和坏死性肌病）、重症肌无力、单克隆丙种球蛋白病伴多发性神经病和副肿瘤性视网膜病、视神经炎和耳蜗-前庭病等，既往已有完善的诊断标准，未被包括在PNS谱系中，因此不纳入到当下修订标准中。

神经系统副肿瘤综合征的定义

PNS是一类特殊的神经系统疾病：（1）可累及神经系统任何部位，临床表现常较为刻板；（2）其发生与肿瘤相关；（3）存在免疫介导的发病机制，其可由经常出现的特定神经元抗体支持。该定义的3个部分代表了小组讨论的主轴，并构成了本指南的结构。

高风险的神经系统表型

对PNS有绝对诊断价值的神经系统表现尚不存在，但专家组发现部分特定的临床表现（即“高风险表型”，既往称为“经典型PNS”）常提示副肿瘤性病因，因此可通过识别这类高风险表型寻找潜在的肿瘤。搜寻肿瘤的范围取决于患者的人口统计学特征（年龄、性别）和神经元抗体类型（表1）。尽管在过去16年中PNS领域取得了许多进展，包括新抗体和新临床症状的发现，但专家组一致认为高风险表型仍为如下几类：（1）脑脊髓炎；（2）边缘性（边缘叶）脑炎；（3）快速进展性小脑综合征；（4）斜视性眼阵挛-肌阵挛；（5）感觉神经元病；（6）胃肠道假性梗阻（肠神经病[enteric neuropathy]）；（7）Lamber-Eaton肌无力综合征。

表1  高风险抗体（＞70%合并肿瘤）

ANNA=抗神经元核抗体；CRMP5=坍塌反应调节蛋白5；DNER= delta/notch样表皮生长因子相关受体；EM=脑脊髓炎；KLHL11=Kelch样蛋白11；LE=边缘性脑炎；LEMS=Lambert-Eaton肌无力综合征；MAP1B=微管相关蛋白1B；MG=重症肌无力；NSCLC=非小细胞肺癌；OMS=斜视性眼阵挛-肌阵挛综合征；PCA=浦肯野细胞抗体；SCLC=小细胞肺癌；SNN=感觉神经元病；SPS=僵人综合征

（1）脑脊髓炎

脑脊髓炎（encephalomyelitis，EM）在2004年的PNS标准中指神经系统多部位（包括累及周围神经系统如背根神经节、周围神经或神经根）受累导致的临床功能障碍。这些额外的受累区域应包括在表型的描述中，例如，EM伴背根神经节炎或感觉神经元病（SNN），或EM伴周围神经病。EM几乎总是与伴Hu（也称为抗神经元核抗体1型[antineuronal nuclear antibody 1，ANNA-1]）或CV2/坍塌反应调节蛋白5 (collapsin response-mediator protein 5，CRMP5) 抗体阳性的小细胞肺癌（SCLC）相关。

（2）边缘性脑炎

边缘性脑炎（limbic encephalitis，LE）通常表现为短期记忆丧失、癫痫发作和精神症状，常在3月内迅速进展。LE的诊断标准于2016年更新，在该表型中，自2004年以来在抗体发现方面取得了最大进步。当时，副肿瘤性和自身免疫性LE的诊断明显不足，与快速进展性小脑综合征和感觉神经元病相比，报道病例的频率显然低得多。此外，一些最常见的细胞表面抗体多与非副肿瘤类型的LE相关，如富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（LGI1）或接触蛋白相关蛋白2（CASPR2）抗体。因此，LE作为主要与肿瘤相关的表型的历史概念在过去 10年中发生了巨大变化。但是，由于LE有多种变异型，例如一些少见的类型几乎总与肿瘤相关，故仍被视为高风险表型。原因主要基于以下2点：首先，副肿瘤性和非副肿瘤性LE患者的神经系统表现可能无法区分；其次，一些相关抗体（如γ-氨基丁酸B受体[GABABR]和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体[AMPAR]）在超过50％的病例中可表现为副肿瘤性LE。此外，肿瘤神经抗体（如抗Hu和抗Ma2）几乎总见于成人患者，并与潜在的肿瘤有关，而表现为LE的儿童患者中检测到Hu抗体非常罕见，且常不伴有肿瘤。

（3）快速进展性小脑综合征

快速进展性小脑综合征（rapidly progressive cerebellar syndrome）先前称为亚急性小脑变性，其特征是快速进展的小脑症状，但疾病早期无实质性小脑萎缩。既往曾报道过超急性起病，单侧起病，或缓慢进展和隐匿性临床过程貌似神经退行性疾病的病例，但总的来说，患者常在3个月内迅速进展为严重的双侧小脑综合征，限制了日常活动。专家组决定在提及临床综合征时避免使用“副肿瘤性小脑变性”这一术语，因为伴或不伴肿瘤的病例的表现无法区分。步态共济失调可能是主要的或唯一的起始表现，但需要在病程后期出现躯干和肢体受累才能将其定义为快速进展性小脑综合征。小脑外功能障碍（主要累及脑干）可伴有小脑特征。孤立性小脑症状是Yo（也称为PCA-1，浦肯野细胞抗体1型）和Tr（delta/notch样表皮生长因子相关受体[delta/notch⁃like epidermal growth factor⁃related receptor，DNER]）抗体的典型表现。不同于LE，新发现的副肿瘤性（和非副肿瘤性自身免疫性）快速进展性小脑综合征的抗体仅在个别病例报道或小样本患者中描述过（附表1）。未来的研究可能有助于阐明小脑功能障碍的哪些方面与特定抗体更相关。

附表1  新型和部分认识的抗体

ANNA-3=抗神经元核抗体1型；ARHGAP26，Rho GTPase=Rho GTP酶活化蛋白 26；BRSK2=BR丝氨酸/苏氨酸激酶2；CARP VIII=碳酸酐酶相关蛋白VIII；CRMP=坍塌反应调节蛋白；GABABR=γ-氨基丁酸B受体；ITPR1=肌醇 1,4,5-三磷酸受体 1；KCTD16，含钾通道四聚化结构域16；mGluR2=代谢型谷氨酸受体 2；NSCLC=非小细胞肺癌；PDE10A=磷酸二酯酶10A；ROCK2=Rho相关蛋白激酶 2；SCLC=小细胞肺癌；TRIM=三元模体包含蛋白（tripartite motif-containing protein）

（4）斜视性眼阵挛-肌阵挛综合征

斜视性眼阵挛-肌阵挛综合征（opsoclonus-myoclonus syndrome，OMS）的特征为不自主的、高频的、混乱多方向的扫视运动不伴有扫视间停顿，以及非节律性动作性肌阵挛，常累及躯干、四肢和头部。其他表现包括小脑受累（构音障碍和躯干共济失调）和脑病（从意识模糊到昏迷均可出现）。

OMS的两个主要病因包括副肿瘤和特发性机制，尽管越来越多的证据表明后者通常是免疫介导的感染后过程。儿童副肿瘤性OMS约占病例的50%，与神经母细胞瘤密切相关。成人副肿瘤性OMS常伴小细胞肺癌（SCLC）或乳腺癌。合并乳腺癌和副肿瘤性OMS的患者常可检测到Ri抗体（也称为抗神经元核抗体2型[ANNA-2]）。与非副肿瘤性OMS成人患者相比，副肿瘤性OMS患者的年龄更大、更多出现脑病且预后更差。在年轻女性患者中，OMS可能与不存在神经元抗体的卵巢畸胎瘤有关。

（5）感觉神经元病

感觉神经元病（sensory neuropathy，SNN）是由背根神经节的感觉神经元受累所致，临床表现为感觉缺损，有时可伴运动症状（因周围神经的运动神经根受累）。SNN的诊断（无论病因如何）应遵循既往报道的标准（参考：感觉神经元病的临床诊治进展）。SNN的潜在病因多样，包括干燥综合征或以铂为基础的化疗，但如果患者存在炎症性脑脊液或运动受累时，则应特别考虑副肿瘤来源。当临床和电生理学检查提示周围神经或神经根受累时，应使用“感觉运动/感觉神经病、多发性神经根病或多发性神经根神经病”等术语。SNN最常见的特异性抗体是Hu，其次是CV2/CRMP5和amphiphysin抗体。

（6）胃肠道假性梗阻

胃肠道假性梗阻（gastrointestinal pseudo-obstruction）指临床表现为反复发作的腹痛、腹胀、便秘和/或呕吐，但没有机械性梗阻的证据。胃排空异常或小肠测压可证实诊断。胃肠道假性梗阻由肠肌间神经丛功能障碍引起，可伴自主神经受累、SNN或EM等其他表现。Hu抗体的检出提示副肿瘤性，而针对神经节乙酰胆碱受体的抗体在非副肿瘤病例中更常见。

（7）Lambert-Eaton肌无力综合征

Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）的特征为进行性加重的近端肌无力，常由下肢开始，逐渐累及上肢、远端肌肉，最后为眼部和球部肌肉。自主神经功能障碍约见于90％的患者，是LEMS的特点，包括口干、勃起功能障碍和便秘。除肌无力和自主神经功能障碍外，腱反射也可减退或消失，但可在重复运动或最大程度的随意收缩后有所改善。临床怀疑时必须通过电生理检查明确。

P/Q型电压门控钙离子通道（VGCC）抗体可见于约90%的患者（尽管非诊断必需），可以副肿瘤和非副肿瘤形式出现。相反，抗胶质细胞核抗体（或SOX1抗体）与SCLC或与SCLC相关的副肿瘤综合征密切相关。因此，LEMS患者中该抗体的存在强烈提示潜在的SCLC。此外，荷兰-英国LEMS肿瘤相关预测评分（Dutch-English LEMS tumor association prediction score，DELTA-P）基于临床标准，可用于区分副肿瘤性和非副肿瘤性LEMS。

荷兰-英国LEMS肿瘤相关预测评分（Dutch-English LEMS tumor association prediction score，DELTA-P）

注：存在以下临床情况DELTA-P评分增加1分：球部症状（吞咽困难、饮水呛咳、构音障碍、颈肌无力等）；勃起功能障碍（男性患者）；体质量下降≥5％；吸烟史；发病年龄＞50岁；Karnofsky功能状态评分0-60分。评分0-1时存在SCLC的概率为0-2.6％，基本可排除肿瘤相关LEMS，而评分在3-6分时存在SCLC的概率分别为83.9％、93.5％、96.6％、100％。

中风险表型

中风险表型是可伴或不伴肿瘤的神经系统疾病。此类表型的出现需考虑PNS的可能，尤其是在没有找到其他解释的情况下，并应对患者进行神经元特异性抗体检测。

专家小组建议在起病后迅速进展（<3月），或脑脊液或脑/脊髓MRI提示炎症发现时考虑为“可能的”中风险表型。专家小组承认，可能的中风险表型名单远未完整，表2列出了部分最具提示性的表型。

表2  中风险抗体（30-70%合并肿瘤）

AMPAR=α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体；CASPR2=接触蛋白相关蛋白2；GABABR=γ-氨基丁酸B受体；KCTD16=含钾通道四聚化结构域16；LEMS=Lambert-Eaton肌无力综合征；mGluR5=代谢型谷氨酸受体5；NMDAR=N-甲基-D-天冬氨酸受体；SCLC=小细胞肺癌；VGCC=电压门控钙通道

如果符合“可能的（possible）”自身免疫性脑炎的诊断标准并且检测到高或中风险的抗体，则可将“确诊的（well-defined）”LE以外的脑炎视为中风险表型（请参阅下文和表1-2）。这尤其适用于不局限于边缘系统的多灶性或弥漫性受累的病例，例如抗mGluR5（代谢型谷氨酸受体5；与霍奇金淋巴瘤相关）或抗GABAAR脑炎（γ-氨基丁酸A受体；成人患者中与恶性胸腺瘤相关）。

具有明确诊断标准但不常见肿瘤关联的情况是抗NMDAR脑炎。专家小组认为该疾病为中风险表型，因为相关肿瘤的存在很大程度上取决于年龄和性别。儿童和成年男性患者很少合并肿瘤，但18-35岁的女性常合并卵巢畸胎瘤，出现率在35-50％之间。在大多数情况下，畸胎瘤是成熟的，因此是良性的，但病理学研究表明，其包含表达NMDAR的神经组织和通常可以作为异位生发中心的结构，以及产生肿瘤驻留NMDAR抗体的B细胞，直接导致PNS。该病患者中未成熟的卵巢畸胎瘤虽不常见，但出现率比一般人群高，其他恶性肿瘤几乎只见于老年患者。

脑干脑炎通常表现为眼球活动障碍和球部（延髓）症状（构音障碍、吞咽困难），有时伴异常运动或小脑功能障碍。脑干脑炎可能与LE同时出现，且与 Ma2抗体密切相关，通常伴有潜在的睾丸肿瘤或非小细胞肺癌（NSCLC）。Ma2抗体阳性患者的脑干脑炎可伴有间脑受累，其特征是白天过度嗜睡/发作性睡病、食欲亢进、体温过高和内分泌异常。球部功能障碍和中枢性低通气是Hu抗体的特征，而OMS和下颌肌张力障碍常见于Ri抗体。感音神经性耳聋常见于KLHL11抗体阳性合并睾丸癌或畸胎瘤的脑干脑炎。

Morvan综合征定义为周围神经过度兴奋伴脑病，其特征为行为改变、幻觉、自主神经异常和睡眠障碍，尤其是激动性失眠（agrypnia excitata）。值得注意的是，LE和神经性肌强直同时出现不等同于Morvan综合征。恶性胸腺瘤是最多见的与之相关的肿瘤，常伴重症肌无力。Morvan综合征几乎总是与CASPR2抗体相关，有时可同时与LGI1和轴突生长诱向因子（netrin）1受体抗体共存。

孤立性脊髓病作为副肿瘤表现可能有不同的临床演变，MRI中常表现为纵向广泛、对称、传导束或灰质特异性异常。其主要与乳腺癌和肺癌有关，伴CV2/CRMP5和amphiphysin抗体。但部分患者可能无神经元抗体，在这种情况下，当MRI提示而又没有其他诊断选择时，应考虑副肿瘤来源的可能性。

僵人综合征（stiff-person syndrome，SPS）的特征为自发性或由活动或外部感觉刺激诱发的痛性肌肉痉挛，由于主动肌和拮抗肌的共同激活而导致出现僵直。副肿瘤性SPS主要与amphiphysin抗体和乳腺癌有关。与谷氨酸脱羧酶65（GAD65）抗体相关的非副肿瘤SPS相比，amphiphysin相关的副肿瘤SPS患者年龄较大，且常累及颈部和上肢。尽管部分GAD65抗体相关的SPS患者可能合并肿瘤，但除非发现肿瘤细胞表达GAD65，否则不应考虑副肿瘤性病因。除表现为与经典型SPS有相同的抗体和肿瘤关联的SPS局灶变异型（如僵腿综合征[stiff-leg syndrome]）外，SPS谱系中还包括伴强直和肌阵挛的进行性脑脊髓炎（progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM），常表现为过度惊骇、脑干功能障碍和自主神经异常，在非副肿瘤性情况下主要与甘氨酸受体抗体有关。

副肿瘤性多发性神经根神经病典型表现为轴索病变，常伴有中枢神经系统受累。疼痛、自主神经异常和分布（对称或不对称）可变。最常见的抗体是CV2/CRMP5、amphiphysin和PCA-2/微管相关蛋白1B，通常出现在SCLC或乳腺癌中，也与amphiphin抗体相关。在合并肿瘤的患者中，符合吉兰-巴雷综合征或慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病诊断标准的神经病变的出现不应被认为是副肿瘤性，除非证实存在高风险抗体（表1）。

与PNS相关的肿瘤和肿瘤筛查

专家小组一致认为，证明潜在肿瘤和神经系统表型之间的因果关系，而非巧合，对明确诊断PNS至关重要。尽管在鉴定这一致病联系方面已经取得了一些进展，例如在PNS患者肿瘤中编码肿瘤神经抗原的基因的特定突变或扩增的识别，但在临床实践中，其相关性主要依赖如下判断。

（1）流行病学关联

临床研究表明，特定类型的PNS倾向于与某些特定类型的肿瘤相关，无论抗体是否存在和抗体类型如何。例如，绝经后妇女出现快速进展性小脑综合征常为副肿瘤性，较常见的肿瘤为乳腺癌和卵巢癌（这种情况下，患者常存在Yo抗体）。另一个例子是合并神经母细胞瘤的儿童OMS（这种情况下，患者没有特定的抗体)。

（2）抗体关联

抗体对指导寻找潜在肿瘤很重要。在PNS中，可以根据肿瘤关联率（不管其最终的致病作用如何），将抗体分成3组。第1组为潜在肿瘤患者中出现率较高的抗体（>70%）（表1），在2004年PNS标准中被定义为肿瘤神经抗体（onconeurol antibody），以强调肿瘤和脑之间的关联。然而，现在已经清楚的是，一些抗体与肿瘤的关联程度要低一些，例如AMPAR和NMDAR，但目标抗原在神经元和肿瘤中都有表达。另一方面，一些经典的肿瘤神经抗体抗原（如Tr/DNER）在相关肿瘤（霍奇金淋巴瘤）中不表达。因此，专家小组建议用术语“高风险”来代替“肿瘤神经（这意味着神经系统和肿瘤必须有抗原表达）”一词。大多数高风险抗体针对细胞内抗原，目前被认为非直接致病，而仅是PNS优良的生物学标志物。第2组指出现率在30%-70%的抗体（表2）。第3组中抗体出现率最低（<30%）或不存在（表3）。对于没有抗体的PNS，肿瘤的参与更难以证明，因为其可能是巧合而非致病相关。不考虑抗体状态如何，常见与PNS相关的肿瘤为SCLC、乳腺癌、卵巢癌、NSCLC和淋巴瘤。

表3  低风险抗体（＜30%合并肿瘤）

AQP4=水通道蛋白4；CASPR2=接触蛋白相关蛋白2；DPPX=二肽基肽酶样蛋白6；GABAAR=γ-氨基丁酸A受体；GAD=谷氨酸脱羧酶；GFAP=胶质纤维酸性蛋白；GlyR=甘氨酸受体；LE=边缘性脑炎；LGI1=富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1；mGluR1=代谢型谷氨酸受体1；MOG=髓鞘少突胶质细胞糖蛋白；NMDAR=N-甲基-D-天冬氨酸受体；PERM=伴强直和肌阵挛的进行性脑脊髓炎；SCLC=小细胞肺癌；SPS=僵人综合征

在临床实践中，与肿瘤相关的提示抗体有重要的临床意义。对于特定的表型，如LE，某种抗体的存在提示合并肿瘤的可能性，并可指导进一步的肿瘤筛查。例如，伴LGI1抗体的LE患者罕见合并肿瘤，GABABR抗体阳性患者至少50%合并SCLC，>50%的AMPAR抗体阳性患者合并胸腺瘤、肺癌或乳腺癌，而绝大多数（>85%）Hu抗体阳性患者合并SCLC。

此类抗体-肿瘤的相关性存在年龄和性别依赖性，例如，在NMDAR抗体阳性的幼儿或成年男性患者中罕见合并肿瘤。非常罕见的，Hu或GABABR抗体可在癫痫性脑病儿童中检测到，而这些患者几乎从未合并肿瘤。

（3）肿瘤中神经抗原的表达

当在临床研究过程中（例如意外发现同时合并肿瘤和抗体），证实肿瘤表达同源抗原对于其与PNS的致病关联是至关重要的（例如见于胃腺癌男性患者的Yo抗体)。此外，当PNS或相关抗体的经验有限时也需要类似的研究（例如肉瘤患者同时存在mGluR2抗体阳性和快速进展性小脑综合征）。

当怀疑为PNS时，应及时启动肿瘤筛查，可按表型或抗体类型进行（表1-2）。患者可以合并1个以上的肿瘤，因此，如果发现的肿瘤对于怀疑的表型或抗体类型而言是非典型的，则应考虑筛查第2个肿瘤。对可疑肿瘤类型的建议参见附表2。

附表2  PNS患者根据可疑肿瘤类型进行筛查的建议

当初次肿瘤筛查为阴性时，对于高风险表型伴高风险抗体的患者，应每4-6个月进行复查，持续2年。专家小组决定建立这个时间框架，基于成员的临床经验和文献证据表明，绝大多数肿瘤在PNS发病后2年内确诊。但这仅为一般性建议，应根据危险因素、临床演变和医疗资源进行个体化调整。这同样适用于高风险表型伴中风险抗体的患者（表2），此类患者常有特定的人口学特征（老年人和吸烟），或同时合并高度提示肿瘤的抗体（如LEMS中的P/Q VGCC和SOX1抗体）。对于不符合这些标准的患者以及伴较低风险抗体的患者（表3），在初始诊断评估时进行全面的肿瘤筛查就已足够。在某些临床情况下可以考虑进行肿瘤再次筛查，例如难治性或复发性神经系统疾病（如抗 NMDAR脑炎）的患者。

神经元抗体作为PNS中的生物标志物

虽然PNS无需神经元抗体检测即可诊断（例如，儿童OMS和神经母细胞瘤；LEMS和SCLC），但证实神经元抗体的存在对PNS的诊断有特别的意义，这些抗体已成为PNS非常重要的生物标志物。金标准检测方法包括啮齿动物脑组织免疫组织化学/免疫荧光（IHC/IF），以及使用重组蛋白免疫印迹（针对大多数靶向细胞内抗原的抗体）或基于细胞底物的实验（CBA，针对细胞表面或突触蛋白抗体）进行验证性研究。脑免疫组化不适用2种抗体（P/Q型VGCC和甘氨酸受体抗体）的检测，组织免疫组化对于SOX1抗体的检测价值尚不明确（有待更好的定义）。有关抗体检测的建议参见表4。

表4  PNS抗体检测的建议

血清或脑脊液检测的敏感性和特异性因抗体类型而异，因此建议同时送检。仅用血清样本进行CBA检测也有类似的问题，即出现假阳性和假阴性结果。对于所有怀疑与神经元表面抗原抗体相关的自身免疫性或副肿瘤性脑炎患者，应行脑脊液筛查以避免错误。仅在血清中检测到神经元表面抗体（脑脊液阴性）的患者，在考虑明确诊断之前，应在研究实验室再次检测或通过组织IHC/IF证实。此外，一些抗体（如LGI1）在血清中更容易检测到，而脑脊液中敏感性较低。尽管上面提到的金标准技术（脑IHC/IF和CBA)，很少有实验室同时使用这两种技术。

可用于多种抗体检测的商业化试剂盒有助于诊断。但是，这些试剂盒经常在检测到有明确临床意义及肿瘤相关性抗体（经不同的专业中心验证）的同时，还会检测到对于PNS诊断价值不大的抗体。尽管用于抗体检测的商业化线点（line blot）试剂盒可用于患者的初筛，但在Yo、Ma2、CV2/CRMP5和SOX1抗体的检测中存在较多的假阳性和假阴性结果。当出现与神经系统表型、肿瘤或患者年龄和性别不相符的抗体结果时应警惕假阳性的可能，并通过其他手段重新评估（最好是在研究实验室中）。同样，对于临床或商业化实验室常规抗体筛查阴性但高度怀疑PNS的患者，参考实验室（reference laboratory）应再行抗体检测。

部分抗体（主要与快速进展型小脑综合征相关）缺乏大样本研究，目前尚无明确的表征，需要更多相关性研究证实新抗体的临床和肿瘤相关性。

一些抗体，绝大多数与快速进展性小脑综合征相关，还没有很好的描述，因为近期才见于小样本研究报道或单个病例报告，或者在不同的研究实验室中经验有限（附表1）。需要更大样本的进一步研究来证实这些新抗体的临床和肿瘤相关性，并需要研究实验室的投入来提高患者诊断的准确性。

PNS的诊断标准

PNS的诊断需要合理排除其他更为常见的病因。PNS的鉴别诊断较广，包括感染、自身免疫性非副肿瘤性疾病、肿瘤、神经退行性疾病和中毒性/代谢性疾病等。大多数需要鉴别的疾病患病率比PNS高且部分可治，因此对其识别十分重要。鉴别诊断应基于临床表现和患者的人口学特征（附表3）。综合考虑患者的临床表型、是否存在神经元抗体以及是否合并肿瘤等情况设计了评分系统（PNS-Care Score），基于此，提出了3类PNS诊断确定性水平（可能的、很可能的和确诊的）（表5）。

附表3  高风险表型的主要鉴别诊断

ADEM=急性播散性脑脊髓炎；AE=自身免疫性脑炎；CSF=脑脊液；EEG=脑电图；EM=脑脊髓炎；EMG=肌电图；FDG-PET=氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描；GAD65=谷氨酸脱羧酶65；LE=边缘性脑炎；HIV=人类免疫缺陷病毒；LEMS=Lambert-Eaton肌无力综合征；mGluR1=代谢型谷氨酸受体1；MOG=髓鞘少突胶质细胞糖蛋白；MRI=磁共振成像；OMS=斜视性眼阵挛-肌阵挛综合征；REM=快速眼球运动；SNN=感觉神经元病；SLE=系统性红斑狼疮；SPS=僵人综合征；SSA=干燥综合征相关抗原A；SSB=干燥综合征相关抗原B。

表5  PNS-Care评分

a 有关推荐的诊断方法，请参阅文中内容

译者注：①如果发现的肿瘤并不典型，但因条件限制，无法行肿瘤抗原表达检测，则默认为“不一致”；②随访2年以上发现的“不一致”肿瘤（未行肿瘤表面抗原表达检测或检测阴性），则该项评分也为0（等同于“未发现且随访>2年”）

专家小组承认，拟定的标准可能低估了不伴有神经元抗体的PNS病例的出现率，但使用这些生物标记物有诊断价值，使得我们有均质的研究评价手段。根据这些标准，诊断确诊的PNS（≥8分）包括存在高风险或中风险表型以及高风险或中风险抗体，同时合并肿瘤。肿瘤的存在是定义确诊的PNS所必需的。如果肿瘤对于发现的抗体类型而言是不典型的，则诊断确诊的PNS需要证实肿瘤的抗原表达。

值得注意的是，神经母细胞瘤或SCLC相关的OMS无特异性相关抗体，专家小组建议视为例外情况。因此，尽管该综合征的评分为7分，但当伴随上述肿瘤时应认为是确诊的PNS。此外，专家小组承认，目前的标准不能识别与肿瘤和低风险抗体相关的确诊的PNS神经综合征，即使肿瘤细胞表达被抗体识别的神经元抗原（如AQP4抗体阳性的NMOSD伴发表达AQP4的肺腺癌）。

需要注意的是，“可能的”或“很可能的”PNS的诊断水平（表 5）或随着随访时间（大于或小于2年）的推移而发生改变。例如，LEMS伴VGCC抗体阳性，但在诊断时没有肿瘤的患者的评分为6分（“很可能的”）。如果在18个月后发现 SCLC，诊断将升级为“确诊的”（9分），但如果超过2年未发现肿瘤（译者注：或不一致的肿瘤），则诊断将降级为“可能的”（5分）。

免疫检查点抑制剂的时代

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）通过阻断T淋巴细胞和肿瘤细胞中表达的免疫检查点分子（包括程序性细胞死亡蛋白1及其配体、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4）来增强抗肿瘤免疫。在肿瘤学实践中采用ICI治疗可提高生存率和长期缓解率，即使有广泛转移的肿瘤患者也可获益。ICI的主要缺点是可能发生免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAE），包括严重（3 级或更高）神经系统综合征（占病例的 1%–3%）。免疫相关的不良事件（irAE）是ICI的主要缺陷，包括严重的（≥3级）神经系统综合征（1％-3％），包括既有自身免疫性神经系统疾病加重或新发。专家小组建议，处理这类疾病的第一步是在排除其他可能的病因（如癌性脑膜炎）之后，确定该综合征是否符合上述PNS标准。周围神经系统和中枢神经系统的并发症均已被描述。已有证据表明，肿瘤免疫治疗可诱发特定的神经综合征（如与Ma2和Hu抗体相关的综合征）。然而，尽管进行了全面筛查，仍有相当比例的病例血清抗体呈阴性，而诊断irAE也不需要检测抗体。虽然已知经典的PNS见于肿瘤被发现之前，但根据定义，ICI引发的神经系统综合征是在肿瘤确诊后出现的，一般在ICI治疗开始后不久。

有趣的是，对于少数出现抗体相关irAE的患者，其样本采集在ICI启动前，回顾性分析发现4例PNS起病前存在Ma2或Hu抗体，与3例ICI引发的重症肌无力病例中观察到的类似 。

ICI引发的神经系统自身免疫的最佳管理方法尚未建立，也超出了本诊断指南的范围，但是专家小组建议如下考虑：（1）对于所有发展为貌似高或中风险PNS的神经系统irAEs患者，都需要常规进行神经元抗体检测；（2）目前或既往有PNS的患者，如果使用ICI治疗，发生神经系统功能恶化的风险更高，因此，在这种情况下，应仔细权衡ICI的风险/获益比。例如，在最近的一项研究中，50%既往有PNS的患者在ICI治疗期间加重；（3）未来研究应探讨启动ICI前评估神经元抗体的潜在价值，特别是那些可能与PNS相关的肿瘤患者（如肺癌、乳腺癌和卵巢癌）；（4）建议对抗体阳性患者进行密切随访。

小结

对疑似PNS的评估及其管理需要详尽（和更新）的知识，以便及时和准确地诊断此类不常见疾病。清晰明了的诊断标准有助于及时诊断（可能会影响神经系统和肿瘤的结局），避免过度诊断和不必要的治疗。此外，这些标准是流行病学研究和分析新抗体对PNS诊断价值的重要工具。如开篇中所述的原因，有必要修改2004年的标准，以匹配过去16年来该领域的更新和进展。本次提出的更新标准：（1）包括了自2004年以来发现的新的表型和免疫介导的致病机制；（2）强调与肿瘤的因果关系（而不仅仅是时间关系）；（3）需要用金标准技术证实神经元抗体的存在。这3个要素代表了目前PNS标准的核心，希望能对临床医生和研究人员有所帮助。