临床新药研究的若干统计问题

临床研究的设计
（一） 专业原则（统计前提）
一、医学论理学 起步－发展－重视，SOP
二、研究基础 研究者手册、文献资料、毒性、疗效、ADR
三、目的明确 方案合理，疗效提高，提高，ADR减少
四、一致性检验 统一检验，量表评分、同一SOP
五、专业标准 　诊断标准、纳入标准（是）、排除标准（否）、推出标准、剔除标准、终止标准、疗效标准。
六、三种对象集：
1、意愿用药集：包括用药后感到无效及难受而中途退出者。
2、符合方案集：是完成全部临床研究过程的病人。
3、安全分析集：凡用过一次药都在内，出现ADR均应统计。

PP分析、ITT分析及SS分析
一、 格病例分析（PP）
对完成治疗方案，且依从性好的病例分析，分析不良反应时所有出现反应的病例应予统计、分析病菌敏感率时所有检测的菌株应予统计。
二、 意向性分析（ITT）
对意愿用药者的分析，更接近于上市实际情况，包括合格病例及已接受治疗又退出的病例，退出病例的最后一次数据转换为最终数据，不包括剔除的病例（误诊、误纳、未用药、无记录）
三、 安全集分析（SS）
只要用过一次药，不论有无检测记录，出现不良反应均应统计，计算分母是安全集
临床研究的全面记录
1、筛选人数：入选检查前的人数
2、入选人数：入选检查后的人数
3、剔除人数：误诊、误纳、应排除过敏、未服药、未检测、不应或无法统计。
4、退出人数：中辍、脱落。
5、合格病例人数
6、试验全面中止：出现严重ADR、无效、申办人中止、SFDA中止。
7、纳入标准：写明年龄、性别、诊断、病情、病程或病期、特殊检验的要求、已签署知情同意书。
8、排除标准（拒纳标准）：并非纳入标准的反义语，重要脏器功能异常者，应一一明确规定异常范围。特定疾病或病史（精神病、艾滋病、器官移植、胃出血）治疗前若干时间接受了新药研究或特定治疗或药物过敏体质或对两种药物食物有过敏者，怀孕或哺乳期、月经期妇女。
9、剔除标准：误诊、未用药，无检查记录。
10、退出标准：病人自退又称脱落、病人自退、自感效差、自感难耐受、失访、不说明原因、医师令退、依从性差、ADR、泄盲、转科治疗、加杂症。
11、全面中止标准：申办者、研究者或SFDA提出全面暂停。
P＞0.05的正确认识
P＞0.05是一个“不是结论的结论”，统计上说，它是差异性检验的结论－无统计意义。而不是“无显著差异”，更不是“两药效应相近”，专业上说，它不是结论，可能例数过少或误差过大。既不能说两药有差别，也不能说两药无差别。P＞0.05不能作为两药疗效基本相等的临床结论。只有等效性检验合格，才能说两药基本等效。
临床研究的四种检验
1、差异性检验（双侧）：T＞R或R＞T。即以前常用的ｔ检验、卡方检验等。ｔ试验组、K对照组
2、等效性检验（双向单侧）：T在R±δ范围内
3、非劣性检验（单向单侧）：T＞R－δ
4、优效性检验（单向单侧）：T＞R＋δ（阳性药）　　T＞A＋Δ（安慰剂　A＞δ）

（二）统计原则

一、重复：药品注册管理办法有复制例数的规定。
①例数应符合统计学要求（α＝0.05,β＝0.2）
非劣性试验：N＝12.365×P（1－P）/δ2(计数)　　　N=12.365×(S/δ)2（计量）
等效性试验：N＝17.127×P（1－P）/δ2(计数) 　　　N=17.127×(S/δ)2（计量）
② 时不得少于规定的最低例数：例数足以（90为%概率）发现1%及0.1%的不良反应每中心试验组例数符合统计学分析要求。
③ 药天然药临床研究试验组的最低例数要求。
④ 1、2、4、5、6、7类：
境外未上市者：Ⅰ期20－30例。Ⅱ期100例Ⅲ期300例Ⅳ期2000例。
避孕药：Ⅱ期100对3个月，Ⅲ期1000例12个月。
境外上市者：人体药代学及临床100对，多适应症者，每个主要适应症对比。
⑤ 3类：中药材化用品，每种制剂100对。
⑥ 8、9、10类：临床100对或生物等效性试验18－24例，缓释控制制剂作人体药代学及临床100对。 ⑦ 11类：临床100对

二、化学药临床研究试验组的最低例数要求

①1、2类：Ⅰ期20－30例。Ⅱ期100例Ⅲ期300例Ⅳ期2000例。
避孕药：Ⅱ期100对3个月，Ⅲ期1000例12个月。
②3、4类：人体药代学及临床100对，每个主要适应症对比。
③5类：生物等效性试验18－24例，或临床100对，速释、缓释、控释制剂人体药代动力学对比及临床100对，水针、粉针、输液互换、成分、剂量未变者可免临床。
④、6类：口服生物等效性试验18－24例，或溶出度，释放度试验，非口服固体制剂，辅料及工艺未变者可免临床。

二、对照

1、对照组的选择：同类、同型、同用法、理由、咨询、同时、同地、同条件，注意可比性，安慰剂为对照有利于更好的判定药效，减少心理干扰，安慰剂用已知有效公认的药物，肿瘤不能用安慰剂，延误治疗时机。
2、比例：Ⅱ期临床：多为1：1对照。
Ⅲ期临床：可用2：1或3：1，不用开放组。
Ⅳ期临床：一般不用对照。
1、对照设计类型：常用多中心，随机，双盲，平行设计。
（1） 平行设计：同步进行，分层分段情况及理由，可成段调节开放设计（无对照设计）。Ⅳ期可不设对照，Ⅱ期、Ⅲ期不用开放组，2：1，3：1也比开放组好。如不设对照说明理由。
（2） 交叉设计
（3） 析因设计：2×2析因设计－O、A、B、A＋B
（4） 配对设计：用于同一病人自身两处用药，因不能作安全性评价，故少用。
（5） 对应设计：按病种对应，说明对应条件理由。
（6） 阶段设计（成组序贯试验）：研究分阶段进行，进行期中统计分析。
（7） 可变剂量设计：将可变剂量作为整体方案。
（8） 加药设计：与有效药联用分析药效及ADR。
（9） 撤药设计：区分治标性，还是治本性。
（10） 分支交叉设计：完全用安慰剂者，20人占10%，可作补偿处理。

三、随机

1、随机是使干扰因素受到随机安排，可重复，4－6人最好。
2、分层分段均衡：次要因素分段随机，以主要因素进行分层，不宜过多。
3、对应均衡随机：按病种一一对应，随机分配到各组，适用于抗癌辅助药，病种多且影响疗效者。
四、盲法

1、设盲工作：由申办者在统计学家指导下进行非盲设计说明理由，仍应按盲法操作。
2、盲态检查：随机编码，病人按码用药。
3、解盲：非盲设计、说明不设盲的理由。
4、分装三袋法：标签上不写药名或A、B。
注射剂、中药有异味、异形片剂、胶囊、针剂可不盲，按盲法处理。
临床试验的一般安排　
（一） 临床研究前，统计人员参与全过程
1、研究者手册，临床研究方案
2、病例记录表（CRF）、流程表、填写说明、逐日登表、AE表、知情同意书、负责人确认签名表、CRF上不应有病人姓名，框中打钩，少写，便于统计，剔除者与退出者应保留CRF。
3、统计计划书
4、统计分析样表、总表、各中心分表。
5、随机分组表，设盲，盲态检查，分装药
（二） 临床研究：按序号收纳病人，逐日观测记录。
（三） 临床研究后，CRF第二联的收集
1、数据管理
2、一级解盲
3、二级解盲
临床研究的统计方法
（一） 统计方法的选用
统计方法的种类甚多，也在不断发展，宜采用经典的统计方法。统计方法的计算并不复杂，但应注意选用得当。统计方法用选错误时，使用任何优秀软件也难以得到正确的统计结果，最好使用dos软件。
1、基本方法：t检验、卡方检验、方差分析、CMH检验
2、常用方法：
⑴计量资料
⑵计数资料
⑶等级资料
（二） 计数数据卡方法应注意的，常用卡方2×2检验
增分率及减分率
1、变化率＝（药前－药后）/药前×100%
2、减分率＝（药前－药后）/（药前－最低分）×100%
3、增分率＝（药前－药后）/（药前－最高分）×10
（三）计量数据ｆ检验的注意事项
1、离群数据，按专业决定取舍，并非一定舍去。
2、方差不齐，用校正的t值法
3、不定值数据，用非参。
4、偏态数据，最好用数据转换，也可用非参。
5、时间资料
6、时序性资料
① 离群值处理之例
正缺用Grubbs法，简法用2.5×SD
② 方差不齐之例
正缺用方差齐性检验，检法按（n1≥10，n2≥10）表
③ 不定值之例（尽量不用）。如肝功能等。尽量不用不定值。
④ 偏差之例，正缺用d检验或w检验。
⑤ 时间性资料之例，起效时间，持续时间等常有变差或不定值。
⑥ 持续性资料之例，又疗前和疗后的相对应数据，用变化值或变化率进行组间t检验，不用前后配对，不用实测值
⑦ 多时序资料之例，有疗前及疗后多时段数据，用t分析
(四)等级资料
1、等级划分以四级较为合适，痊愈（监控），有效，进步，无效
2、资料类型，双向无序，单项有序，双向有序卡方
3、简单等级划分有偏态应注意　
（五）多中心资料及跨年度资料　
多中心资料有地域、气温、饮食、体质等因素，跨年度资料有气温、病原毒力、免疫力等因素，计量资料用方差分析。计数资料用CMH法。
（六）等效性分析
1、计量资料的等效性分析。
以已知的有效药为对照应采用等效性检验。
2、计数资料的等效性分析。
双向单侧U检验，临床有效率等效标准可取±10－15%，新药有效率向下应高于标准药有效率减10＝15%，向上应低于标准药有效率加10＝15%。
（七）描述性统计分析与推断性统计分析
1、描述性统计分析，不良反应应详细描述。
2、推断性统计分析。由样本情况推断总体情况。
（八）报批资料的规范性
1、报批资料。不同于论文，表为主，图为辅。
2、数据转换。说明转换理由。
3、取舍方式。四舍五入。逢五取偶。
4、有效数字，前零无用，后零有效，2至4位，不宜过多。
0.321g（3位）=321mg(3位) 0.320g(3位)≠0.32g（2位）要补零对齐。
5、计数资料（百分率）三至四位。
6、计量资料（均数及标准差）
统计表达，报告中每一结论，用括号写，近年推荐报告具体P值，在Excel中可用下法：
　　　　=tdist(t,df,tail)=tdist(t值，总例数－2,2)
=chidist(chi^2,df)=chidist（卡方值，1）
注：P＞0.05，不久将难以通过审批。

临床统计人员的任务

临床统计人员应参加临床研究的全过程，研究前，提出例数估算，设计方案，设盲分组等意见，计划确定后，写出统计分析计划书，经认同定初稿，进行编制表册，设盲编号，分装药袋等前期工作。资料完整后，进行总数据分析，修改确认统计计划，一级解盲后，进行总体及各中心的统计分析，提交统计报告书及统计结论，供临床研究总结之用。

（一）、统计分析计划书

1、数据管理，数据录入，录入疑问表，数据缺失值的处理。
2、数据集。全分析集（ITT），符合方案集（PP），安全集。
3、疗效评价指标，综合指标，主要指标，次要指标，影响疗效因素分析。
4、分析内容，病例分布，可比性，依从性，有效性及作用特点，影响因素，安全性。
5、统计方法，描述性，推断性。
6、统计软件，公认性，合法性，版本，登记号。
7、统计报告表格，也仅提供表题目录。

（二）统计分析报告书

1、病例分配情况分析
（1）各中心病例分布表，报告各中心A组与B组的计划病例数，纳入病例数，可评价病例数，剔除病例数，退出病例数，退出率。
（2）退出原因分析表。根据退出原因，分类报告两组的退出病例数。及各中心的所占比例。
2、可比性分析。报告两组的显著性检验及确切P值，确定可比性。
（1）人口学特征。性别、年龄、体重、身高、职业等。
（2）治疗前影响疗效因素。
（3）生命体征分析表，体温、血压、脉率、呼吸等。
（4）实验室和仪器检查，肝肾功，ECG。
（5）疾病情况分析表，病种、病型、病期、病程、病情等。
1、依从性分析。按时按量服药。未用他药。依从例数及依从率。
2、有效性分析（PP，ITT）
（1）综合疗效分析表（全局性指标），四级评定，痊愈（临控）、显交、进步、无效。
（2）主要检测指标分析表。定量指标的血糖或血压的下降率或下降值。
（3）病原体阴转率的分析。
（4）次要指标分析表。
3、疗效影响因素分析。年龄、性别、病情、病程、合并用药、处理情况、并发疾病，跨年度研究。
4、安全性分析（SS分析）
（1）不良反应发生情况表，不良事件ADE不同于ADR。
（2）不良反应发生率分析表。分析两组的ADR发生率（ADR人数/观测人数）不能累加，统计总发生率，各项发生率，各度发生率。
（3）主要不良反应分析表，对例数较多的ADR，列表比较两组发生率。对重度及严重不良反应作文字说明。

新药临床研究的结论

（一）统计结论与专业结论
1、统计结论。可算均数，标准差，又可算有效率，注意有时两组差异显著，但均在正常范围内。
2、专业结论。数据实际大小，差别，与正常的差距。
（二）临床医师作专业结论的注意事项。
1、统计结论有显著意义时。
数据较集中或波动很小时，易致P＜0.05，应分析：数据是否在正常范围内，均数差异有无临床价值，均数绝对值的临床意义及数据波动是否珲小。
2、统计结论无显著意义时。
数据波动大或例数少时，易致P＞0.05，应分析：两组超出正常范围的异常值发生率。异常程度及其临床后果，是否变异系数（标准差/均数）大。样本过小。不可将差异无显著意义地，误解为两组作用基本相同。