中国学者发现NASH新靶点，具有重大临床意义
2017-02-25 会飞的鱼 医药魔方数据
非酒精性脂肪肝炎（NASH）是一种常见的慢性肝病，表现为严重的肝脏脂肪堆积和炎症反应，常常伴有纤维化和代谢紊乱，最终导致更为严重的肝硬化和肝癌。目前，NASH发病机制并不明确，临床上尚无有效治疗NASH的药物，其医疗需求远未得到满足。在研药物靶点主要有PPARα/δ、法尼酯X受体（FXR）、CCR2/CCR5等。2月22日，Biocentury报道中国科学家发现了一种治疗NASH的新靶点：CASP
非酒精性脂肪肝炎（NASH）是一种常见的慢性肝病，表现为严重的肝脏脂肪堆积和炎症反应，常常伴有纤维化和代谢紊乱，最终导致更为严重的肝硬化和肝癌。
目前，NASH发病机制并不明确，临床上尚无有效治疗NASH的药物，其医疗需求远未得到满足。在研药物靶点主要有PPARα/δ、法尼酯X受体（FXR）、CCR2/CCR5等。
2月22日，Biocentury报道中国科学家发现了一种治疗NASH的新靶点：CASP8和FADD样细胞凋亡调节器（CFLAR;c-FIP），该项研究成果发表在了2月20日的Nature Medicine。
这篇题为Targeting CASP8 and FADD-like apoptosis regulator ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in mice and nonhuman primates（CFLAR调节剂可改善小鼠和非人灵长类动物的非酒精性脂肪肝炎）的论文首次揭示了天然免疫重要分子CFLAR在NASH疾病进程中的关键负调控作用，对NASH的防治具有临床指导意义，通讯作者为武汉大学李红良教授。
来自武汉大学生科院和武汉大学人民医院的研究人员发现，NASH患者肝脏CFLAR蛋白水平要低于健康人，且其表达水平与NASH进展呈负相关。
经基因敲除，缺乏CFLAR肝脏表达的小鼠相比对照组表现出更严重的脂肪沉积、更高的炎症介质水平和更差的血糖控制能力，而CFLAR过表达的小鼠则在高脂饮食下有效减少肝脏脂质沉积和炎症反应。
CFLAR对肝功能的影响依赖于细胞凋亡信号调节激酶1表达（ASK1，map3k5）。研究人员发现，CFLAR通过抑制ASK1的N端二聚化的形成，阻断ASK1的激活，从而改善并逆转NASH进程。
在灵长类动物模型中，用病毒载体将缩短的CFLAR序列递送入动物体内能有效防止高脂饮食小鼠代谢综合征的产生，并改善其组织学纤维化程度、血糖控制和炎症反应。
吉利德ASK1抑制剂selonsertib (GS-4997)目前正开发用于NASH。2016年10月，该药物在一个72人的NASH II期临床显示一定疗效信号，在肝脏疾病严重程度多个评价指标方面均表现出明显改善，从而进入III期临床。
研究人员在论文中指出，靶向CFLAR能提供比selonsertib更直接的治疗方案。CFLAR直接与ASK1的N端结合从而抑制其二聚化，阻止其活化过程，而selonsertib则是与ATP竞争性结合ASK1 催化激酶结构域。
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