从技术、到临床，探索肿瘤精准诊疗新思路

随着现代医学的不断发展，肿瘤治疗现阶段正逐步迈进“精准医疗”时代，从分子水平检测、大数据分析，到用药指导、最终实现精准的个体化治疗，是精准医学的基本路线。作为疾病诊断的“金标准”和肿瘤患者治疗的依据，病理诊断引领精准医疗，通过分析肿瘤的不同病理类型、基因突变状况、不同分期以及患者的身体状况，制定相应的个体化方案，提升临床治疗效果，将成为未来肿瘤诊疗的发展方向。

近日，2018中国病理年会在成都隆重召开。会议期间，四川大学华西医院腹部肿瘤科邱萌教授、中国医学科学院肿瘤医院病理科应建明教授出席了主题为“肿瘤精准诊疗新进展”罗氏诊断卫星会，分别就结直肠癌及肺癌领域相关精准诊疗的最新进展和未来发展趋势进行了深入的解读与分享。

MSI/MMR检测，助力结直肠癌的诊断和治疗

结直肠癌（CRC）是常见的消化道恶性肿瘤之一，在中国所有癌症中的发病率和死亡率均处于前列。CRC也是一种多基因病，遗传改变贯穿结直肠癌的发生和发展：约有85%的结直肠癌属于染色体不稳定（CIN）型，15%左右为由DNA错配修复功能缺失引起的微卫星不稳定（MSI）型。

何谓MSI？越来越多的研究表明，MSI与肿瘤的发生密切相关，主要由错配修复 蛋白（MMR）基因缺陷引起，是评估结直肠癌预后以及制定辅助治疗方案的重要生物标志物。同时，根据 MMR基因不同缺陷情况，将结直肠癌分为林奇综合征（Lynch Syndrome，又称遗传性非息肉病性结直肠癌）和部分散发性结直肠癌。

我国的结直肠患者中约1/3伴有遗传背景，约5-6%的患者确诊为遗传性结直肠癌。其中林奇综合症是最常见的遗传性结直肠癌，发病年龄平均在40-50岁之间，低于散发性结直肠癌的发病平均年龄。目前研究已证实的相关病因为MMR家族中的MLH1､MSH2､MSH6或PMS2蛋白表达缺失。特别需要关注的是，林奇综合症患者由腺瘤发展至腺癌的过程仅需2-3年，远短于一般性结直肠癌患者。因此，国内外指南均建议应对所有新诊断的结直肠癌患者进行林奇综合症检测，对于高度怀疑为林奇综合症患者及其的亲属及早给予干预，做到早筛查、早诊断、早治疗。

目前可用于林奇综合征筛查的检测包括PCR检测MSI以及免疫组化（IHC）检测MMR蛋白。IHC检测MMR蛋白是现阶段病理实验室筛查林奇综合征的首选检测方法。IHC检测无需提取DNA，能够同时检测4种MMR蛋白的表达状态，有较高的检测灵敏度和特异性，并兼具普及性高、较易实现标准化等特征优势。有研究比较了IHC检测和PCR检测对不同错配修复蛋白的敏感性，结果显示两者对MLH1和MSH2具有相似的敏感性，但对于MSH6和PMS2，IHC检测的敏感性明显优于PCR检测，IHC检测几乎能诊断出所有的MSH6和PMS2，因而对4种MMR的总体敏感性上，IHC优于PCR。

 “与其它类型的结直肠癌相比，林奇综合征的进展快、预后差，尽早对其进行筛查和确诊能帮助临床尽早进行针对性的精准治疗、积极改善患者预后。因此根据《2018遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识》，推荐对所有结直肠癌患者进行肿瘤组织的4种MMR蛋白免疫组化检测和MSI的PCR检测。”邱萌教授强调。

MSI/MMR筛查林奇综合征的流程如下图所示：

免疫治疗蓬勃发展，PD-L1检测成为肺癌治疗新基石

肿瘤免疫治疗是当前肿瘤治疗领域中最具有前景的研究方向之一，与直接攻击肿瘤细胞的放化疗不同，免疫疗法通过调节机体的免疫系统，减低/消除肿瘤对免疫细胞活性的抑制，恢复免疫系统对肿瘤组织的清除与控制，从而达到抗肿瘤的效益。

免疫“检查点”是人体免疫系统中起保护作用的分子，防止T细胞过度激活导致的免疫损伤，而肿瘤免疫治疗即通过免疫“检查点”及相关通路调节T细胞活性，平衡信号的活化与抑制。程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体（PD-L1）是目前已知的负责肿瘤特异性免疫逃逸机制的关键通路。应建明教授解释道：“由于PD-1主要在免疫细胞上表达，如果以其作为分子标记进行检测中，存在主观性大、不能直接反应肿瘤细胞免疫抑制形态的问题，因此应该PD-L1作为检测目标。”

作为当前最为热门的肿瘤免疫疗法， PD-L1的表达水平和疗效存在正相关，能够实质性改善患者的总生存期。多项研究证实，PD-L1表达水平与晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的临床获益间存在密切关系，有助于指导用药：比如在晚期NSCLC免疫治疗中，随着PD-L1表达水平增加，PD-1抑制剂单药治疗的客观有效率上升，使得晚期NSCLC患者的五年生存率提高到了16%，大大改善了患者对癌症的生存预期。因此，NCCN （美国国立综合癌症网络）2018第5版指南推荐，所有NSCLC患者初诊时都要进行PD-L1检测；晚期NSCLC患者在进行驱动基因检测的同时，应结合PD-L1检测指导治疗。

同时，PD-L1表达水平检测也成为选择肺癌免疫治疗获益人群的依据。根据晚期NSCLC一线临床研究结果显示： PD-L1高表达的NSCLC患者从免疫检查点抑制剂中的获益更大。对于PD-L1表达水平≥50%且EGFR/ALK/ROS1/BRAF阴性或未知者，推荐派姆单抗治疗；而对于PD-L1表达水平在1-50%的患者，免疫治疗联合化疗治疗效果则更佳。

虽然肺癌免疫治疗蓬勃发展，现阶段PD-L1的检测水平仍有待进一步提高。“PD-L1的检测具有复杂性，目前各检测平台所使用的抗体和判读标准也并不一致，每种方法可能表现出不同的染色特性，各检测平台间的可比性和阳性阈值的设定也不同，这些都给PD-L1检测的临床应用带来了许多挑战。包括国际肺癌研究协会在内的多个国际组织，都在努力推进不同PD-L1表达检测技术的标准化，以期能够提供不同检测平台间可靠的对比数据，从而推动PD-L1表达检测的规范化进程。”应建明教授指出。 

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