【期刊导读】鲁凤民/李婕教授：探讨HBV DNA水平与肝脏损伤严重程度相关性的规律演变

编者按

HBV感染的疾病进展是由病毒复制和宿主的免疫应答之间的相互作用所驱动。因此，慢乙肝疾病进展过程中HBV复制与肝脏炎症之间可能存在相关性。

近期，北京大学医学部鲁凤民教授团队联合南京大学医学院附属鼓楼医院李婕教授团队发表的相关研究表明：在HBV DNA > 2 × 10⁶ IU/mL的HBeAg阳性患者中，HBV DNA水平与肝脏炎症的严重程度呈负相关，而在HBV DNA水平较低的患者中，这种负相关性减弱或消失，甚至转变为正相关；在HBeAg阴性患者中，HBV DNA水平与肝脏炎症的严重程度呈正相关。

研究方法

本研究纳入两个横断面队列和一个验证队列来探讨HBV复制与肝脏炎症之间的关系。

• 队列A：来自中国人民解放军总医院第五医学中心的回顾性队列，纳入993例初治慢乙肝患者，并通过肝活检评估肝脏坏死性炎症分级；

• 队列B：来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的回顾性队列，纳入357例初治且接受过肝活检的慢乙肝患者；

• 验证队列：纳入南京大学医学院附属鼓楼医院的2624例初治HBeAg阳性慢乙肝患者，其中457例接受肝活检。

研究结果

01 HBeAg阳性和阴性患者中，HBV复制与肝脏坏死性炎症分级的相关性是相反的

在队列A和队列B的HBeAg阳性患者中，血清HBV DNA水平与肝脏坏死性炎症分级及GGT呈负相关，但相关性较弱（A：rho = -0.176，rho = -0.157；B：rho = -0.260，rho = -0.249；P 均< 0.01）。

相反，在HBeAg阴性患者中，血清HBV DNA水平与肝脏炎症分级呈显著正相关（A：rho = 0.434；B：rho = 0.426；P 均< 0.01）。血清HBV DNA水平与肝脏炎症生化指标（ALT、AST和GGT）之间存在弱到中度的相关性支持了这一结论。

HBV DNA与肝脏炎症临床指标之间的Spearman分析

除HBV DNA外，肝脏HBcAg也可能反映HBV cccDNA的转录活性。为证实上述结果，对队列A的569例患者（329例HBeAg阳性，240例HBeAg阴性）进行免疫组化（IH）染色和肝内HBcAg分析。结果表明HBeAg阳性患者肝组织中HBcAg的表达水平显著高于HBeAg阴性患者（0.527 vs. 0.008，P < 0.01）。

Spearman分析显示，在79.9%（263/329）HBeAg阳性且肝内HBcAg染色阳性的患者中，肝内HBcAg原位表达强度与肝脏坏死性炎症分级之间存在微弱的负相关性（r = -0.208，P = 0.026）。随着肝脏坏死性炎症严重程度的增加，肝内HBcAg阳性率降低。同时，G3 - 4患者肝组织中HBcAg的表达强度显著低于G2和G0 - 1的患者（P = 0.014；P = 0.001）。

在HBeAg阴性患者中，肝脏HBcAg阳性率与肝脏坏死性炎症的严重程度呈正相关，虽然仅9.58%的患者伴有肝内HBcAg阳性。

不同肝脏坏死性炎症分级的慢乙肝患者肝脏HBcAg的表达情况

02 仅在HBV DNA较高水平的HBeAg阳性患者中，HBV复制与肝脏炎症分级呈显著负相关

研究通过一系列试验确定了以2 × 10⁶ IU/mL作为HBV DNA的阈值，将HBeAg阳性患者分为HBV DNA高水平组（HBV DNA > 2 × 10⁶ IU/mL，HBeAg+/DNA high）和低水平组（HBV DNA ≤ 2 × 10⁶ IU/mL，HBeAg+/DNA low）。

HBeAg+/DNA high组中病毒复制与肝脏炎症的相关性最为显著。在队列A中，患者HBV DNA与ALT水平（rho = -0.160，P < 0.001），AST（rho = -0.188，P < 0.001），及肝脏坏死性炎症的严重程度（rho = -0.211，P < 0.001）呈微弱的负相关。

然而，在HBeAg+/DNA low组中，这种负相关性减弱或消失，甚至转变为正相关，类似于HBeAg阴性患者。来自队列B和验证队列的数据也显示出相似的趋势。

不同HBV DNA水平的HBeAg阳性患者中，血清HBV DNA与ALT、AST、GGT及肝脏坏死性炎症分级之间的Spearman分析

通过对年龄、性别和抗-HBe进行线性回归校正，结果显示，对于队列A中的HBeAg+/DNA high组患者，伴有活动性肝脏炎症的患者HBV DNA水平较低。而对于HBeAg+/DNA low组患者，伴有活动性肝脏炎症的患者HBV DNA水平较高。

不同HBV DNA水平的HBeAg阳性患者中，HBV DNA变化与肝脏炎症指标的相关性（队列A）

队列A的logistic回归分析显示，在HBeAg+/DNA high亚组中，活动性肝脏炎症是HBV DNA升高的保护因素，但在HBeAg+/DNA low组中则为危险因素。在队列B中也表现出类似的趋势。

不同HBV DNA水平的HBeAg阳性患者中，HBV DNA与肝脏炎症指标的二项logistic回归分析（队列A）

对一组具有肝脏HBcAg IH评分或血清HBsAg定量数据的患者进行分析。

在HBeAg+/DNA high组患者中，肝内HBcAg与ALT、AST和肝脏坏死性炎症分级呈弱到中度负相关，而在HBeAg+/DNA low组中无相关性。

在队列A和验证队列的HBeAg+/DNA high组患者中，血清HBsAg与ALT、AST和肝脏坏死性炎症分级呈中度负相关，但在HBeAg+/DNA low组中相关性减弱。

队列A不同HBV DNA水平的HBeAg阳性患者中，血清HBsAg及肝内HBcAg与肝损伤指标间的Spearman分析

03 总结

仅在HBV DNA水平较高（本研究中HBV DNA > 2 × 10⁶ IU/mL）的HBeAg阳性患者中，HBV DNA水平与肝脏炎症的严重程度间存在具有统计学意义的负相关性。然而，在HBV DNA水平较低的HBeAg阳性患者中，这种负相关性减弱或消失，甚至转变为正相关，与HBeAg阴性患者相似。

HBV复制与慢乙肝疾病进展中肝脏坏死性炎症严重程度的关系示意图

肝霖君有话说

本研究表明HBV DNA水平中等的HBeAg阳性患者，特别是HBV DNA水平在2 × 10⁶ IU/mL左右的患者，存在更严重的肝脏炎症，可能有更高的疾病进展风险。同时，HBV DNA中高水平的HBeAg阴性患者也可能存在较严重的肝脏损伤。因此，对于这些患者，应建议采取更积极的治疗策略。

此外，在HBV DNA > 2 × 10⁶ IU/mL的HBeAg阳性患者中，仅11.17%的队列A患者和17.76%的队列B患者无肝损伤迹象。然而，这部分患者通常被认为处于免疫耐受期，很少开始抗病毒治疗。既往已有多项研究表明，免疫耐受期患者实际很多存在显著肝脏病理学变化，也有较高的HBV相关肝脏疾病发生风险。随着慢乙肝患者抗病毒治疗适应症的扩大，“全治”策略的呼声也越来越高，免疫耐受期患者或许可以尽早启动抗病毒治疗，降低远期不良事件的发生风险。

参考文献：  

Wang L, Wang J, Zhao K, et al. The Relationship between Viral Replication and the Severity of Hepatic Necroinflammatory Damage Changed before HBeAg Loss in Patients with Chronic Hepatitis B Virus Infection[J]. J Clin Transl Hepatol, 2024, 12(4): 381-388.