呼吸机相关性肺损伤

机械通气的目的在于为机体提供足够气体交换的同时使呼吸肌获得休息。1952年丹麦哥本哈根的脊髓灰质炎大流行期间的实例证实，通气支持是必不可少的，正是由于机械通气的应用，使得瘫痪型脊髓灰质炎患者的死亡率由80%降至约40%。

尽管该治疗方法优点显著，但许多患者在采用机械通气后，即使动脉血气结果正常，依然不能免于死亡。这种死亡是由多因素造成的，包括机械通气的并发症，如气压伤（各种气体泄漏）、氧中毒、血流动力学改变。在脊髓灰质炎大流行期间，研究者发现机械通气能够引起肺的结构性损伤。

1967年，呼吸机肺一词出现，用于描述接受机械通气的患者尸检中发现的肺弥漫性肺泡渗出和透明膜形成的病理改变。近期，机械通气可使已受损的肺脏损伤加重并可对正常肺脏造成损伤这一现象又重新引起了大家的关注。这种损伤以炎症细胞浸润，透明膜形成，血管通透性增加和肺水肿为其病理特征。

这些由机械通气引起的肺部改变被称为呼吸机相关性肺损伤。1744年，John Fothergill探讨了一例由煤烟暴露所致“貌似死亡”的患者在采用口对口复苏法后抢救成功的案例。

Fothergill发现，口对口复苏法的应用优于风箱，因为“一个人正常肺脏所能承受的压力正好等于另一人用力呼气产生的压力。而风箱产生的压力常常是不稳定的。” Fothergill显然很明白由风箱（如呼吸机）产生的机械力会引起肺损伤。

然而，直到本世纪初，一项证实减少急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者呼吸机相关性肺损伤的肺通气策略能够降低患者死亡率的研究出现，才使成人呼吸机相关性肺损伤的临床意义得以明确。鉴于呼吸机相关性肺损伤的临床意义，本文将对该损伤的发生机制，生物和生理学改变，预防及降低其危害的临床策略进行综述。

病理生理学特征

肺内压力

人的一生需要进行约5000000次呼吸。每次呼吸时肺膨胀所需的压力等于克服气道阻力、惯性阻力（以及肺部的弹性阻力所需的压力总和。当气体流速为0（例如：吸气终末）时，维持肺部膨胀的力量为跨肺压（肺泡压减胸内压）。因此肺容量和跨肺压二者是密不可分的。

局部肺组织过度膨胀是引起呼吸机相关性肺损伤的关键因素。由于目前尚缺乏广泛认可的、用于测量局部的肺过度膨胀，以及在通气过程中限制肺膨胀所需的压力的临床手段作为限制肺过度膨胀的替代策略。目前虽有合理的治疗方法，但从生理学角度来看各种测压方法的实用性和不足更为重要。

肺泡压在临床上较易检测，在气体流速为0时，肺泡压等于气道压力；对接受机械通气的无法自主呼吸的患者而言，在吸气终末气流停止时所测量到的气道压力被称为平台压。不幸的是，胸内压——计算跨肺压所需的另一变量则更加复杂。胸内压存在重力梯度，临床上只能通过测量食管内压进行估算。这种测量方法操作繁琐，并且只能得到估算的结果。因此平台压成为了临床上最常用于提示肺过度膨胀的指标。

然而，对平台压的诠释仍存在细微的差别。若患者无自主呼吸，平台压就表示扩张肺及胸廓的压力。对于胸廓固定的患者（如有胸腔积液或大量腹水的患者），呼吸机产生的压力大部分用于胸廓的扩张而非肺部的膨胀。因此，在这种情况下，高的气道压力—平台压—并不能代表肺膨胀所需的额外的压力（如升高的跨肺压）。

以此类推，当音乐家演奏喇叭时，气道压力可高达150cm水柱，但却很少造成气胸，因为胸内压也同时升高，并不引起肺过度膨胀）。相反，在无创通气时，如果患者有明显的呼吸窘迫，则会使胸内负压增大，尽管气道压力很低，跨肺压（因而肺扩张）仍变得相当地高。

生理损伤因素

以下部分将提及造成呼吸机相关性肺损伤的的主要生理因素。其他的因素（如呼吸性酸中毒，呼吸频率，肺血管压，体温）已经在试验中被证实与呼吸机相关性肺损伤相关。但是这些因素可能仅为二级效应，本文将不会对这些因素进行深入的讨论。

高肺容量通气

呼吸机相关性肺损伤的出现是由于在肺容积（绝对值）增高时进行通气，进而导致肺泡破裂，气体泄漏和各种气压伤（如，气胸，纵膈气肿，和皮下气肿）气压伤这一名词并不恰当，因为引起气体泄漏的关键因素是局部肺组织的过度膨胀，而非增高的气道压力本身。

由肺过度膨胀而引起的更细微的损伤可表现为肺水肿。在一项经典试验中，Webb和Tierney采用了最高的气道压力和零呼气末正压（PEEP）对大鼠进行通气（从而造成肺过度膨胀）后，试验动物出现了低氧血症，尸检时发现存在血管周围和肺泡水肿。在采用最高气道压力和10cm水柱的PEEP进行通气的动物中未发现水肿，表明过度膨胀和低呼气末肺容积之间的相互作用与肺损伤有关。但相互作用的具体机制尚不清楚。

Dreyfuss等人发现采用高潮气量进行机械通气的动物会出现肺水肿，然而采用相同的气道压力，同时用绷带缠绕胸腹部以降低潮气量进行机械通气的动物则不出现肺水肿。因此他们的试验证实容量（如，肺扩张）而非气道压力，是导致损伤的最重要的因素，这一发现使得他们将二者合成为一新的名词“容量伤。”

呼吸机相关性肺损伤这一名词尽管已经得到广泛的认可，但也可能是不恰当的。导致损伤的首要因素是肺过度膨胀，这一改变可由其他因素所致而非呼吸机的应用因引起。

例如，Mascheroni等人向存在自主呼吸的绵羊的小脑延髓池中注入水杨酸钠，使得分钟通气量显著增高,每次呼吸时肺泡均过度膨胀。随后，实验动物出现低氧血症，伴随肺弹性丧失和严重的形态学改变，这与机械通气中肺损伤的改变一致。在注射了水杨酸钠后采用不造成肺过度扩张的控制性机械通气的实验动物中则不出现这种改变。

低肺容量通气

在低肺容量（绝对值）时进行机械通气也会造成损伤，造成这种损伤的机制是多样的，包括气道和肺单位反复开闭，表面活性物质功能改变，和局部缺氧。这类损伤被称为“肺萎陷伤”，其特征为气道上皮脱落，透明膜形成和肺水肿。肺萎陷伤对肺的影响更加严重，这与均一性机械通气有关。Mead等人进行的某项经典试验表明施加在肺实质边缘有通气和膨胀不全之间部位的牵拉力可以达到肺其他部位牵拉力的4-5倍。

生物损伤因素

前文中提及的生理损伤因素会直接（损伤各种细胞）或间接（激活上皮细胞，内皮细胞，或炎症细胞的细胞信号通路）造成各种细胞内介质的释放。某些介质能直接损伤肺组织；某些的介质会使肺逐渐形成肺纤维化。其他的介质则作为归巢分子使得细胞（如中性粒细胞）向肺部聚集，向肺部聚集的细胞所释放出的分子可对肺部造成更大的伤害。

这个过程被称为生物伤。从含气空腔进入循环系统的炎症介质，细菌或脂多糖可进入肺，从而造成肺泡-毛细血管通透性增加，这种改变存在于ARDS中，可由容量伤或上皮细胞微撕裂造成。这种移位可以引起多器官功能障碍和死亡。

临床治疗

对呼吸机相关性肺损伤重要性的认同使得应用机械通气的观念较以往发生了很大的改变，机械通气以往的目标为降低呼吸功的同时维持气体交换，现在的目标增加为减轻呼吸机相关性肺损伤的同时提供维持生命所需的气体交换。

在临床实践中，这意味着在调整呼吸机参数时将面临艰难的取舍。例如，是采用小潮气量，容许有风险（如呼吸性酸中毒所致的颅内压增高）存在的动脉CO2分压（PaCO2）增高，还是采用能使PaCO2降至正常，但却会造成肺损伤的的大潮气量来进行机械通气呢？在以前，往往会选择大潮气量，而现今的理念却更倾向于选择小潮气量，进而使肺免受损伤。

通气策略

用于最大程度避免肺损伤的通气策略多种多样：小潮气量用于限制肺过度膨胀，高PEEPs用于防止低肺容量引起的肺损伤（肺萎陷伤），和持续采用约35cm水柱的气道压力的复张手法（用于复张塌陷的肺单位）。增高的压力能使肺的局部塌陷膨胀，减少通气的不均一性。下文将会对采用这些方法进行干预的研究进行简要的回顾。

低潮气量

ARDS的患者常有相对无通气的局部依赖区（如，根据重力分布，位于较低部位的肺组织，更易塌陷）和通气相对正常局部非依赖区。因为能够用于通气的肺容积减少，因此被称为“婴儿肺”。这一名词的含义为小潮气量（如，婴儿的正常潮气量）能够防止面积相对较小且能够通气的肺组织过度膨胀。

在以往研究基础上开展的一项开创性研究中，ARDS试验协作网的研究者们将采用12ml/kg乘以体重预计值得出的潮气量控制性通气策略和6ml/kg乘以体重预计值的低潮气量通气策略进行比较，发现低潮气量的通气策略使得死亡率下降了9%。（39.8%vs.31%）

高PEEP通气和复张手法

严重的呼吸衰竭表现为肺水肿和呼气末肺泡塌陷。此时，低PEEP不足以稳定肺泡和维持其扩张，反而会使得气压伤所引起的呼吸机相关性肺损伤发生的可能性增加。与之相反，高PEEP有可能逆转这些效应，包括静脉回流受损和肺过度膨胀。一项近期发表的采用随机试验患者数据进行的荟萃分析探讨对了ARDS患者通气策略的取舍并得出结论，高PEEP能够使氧合不佳的患者的死亡率降低5%，其中氧合不佳的定义为氧合指数≤200mmHg。

考虑到跨肺压在肺损伤中的重要性，应根据跨肺压来设定PEEP，可以采用食管内压作为胸内压的替代值。然而，食管内压绝对值的应用的难度在于会受到心脏附件，胸膜压不均一分布（如一个胸内压数值并不能代表全肺的压力），食管的变形和收缩（尤其患者处于仰卧位时）的干扰。

尽管如此，还是有对ARDS患者采用该法的研究出现。Talmor等人开展的一项初步研究中，设置PEEP值，使呼气终末跨肺压的值达到0-10cm水柱，同时将吸气终末的跨肺压限定在25cm水柱。他们发现患者氧合情况获得改善，28天内的死亡率有下降的趋势。这些数据为我们带来希望，但是另一项样本量更多的研究表明在某些临床指标有所改善的情况下才推荐采用此方法。

理论上，复张手法能够降低呼吸机相关性肺损伤的发生。尽管这些方法被多项研究采用，包括上述提及的荟萃分析，并作为增加从活体供体上获得的肺脏复张的保护性的策略，由于复张手法对病情转归的影响和其并发症（如，血流动力学改变或气胸）仍存在疑问，临床中复张手法的作用尚不确定。

高频振荡通气

高频振荡通气（HFOV）是采用高频（高达15次/秒）振荡能产生小潮气量（有时会小于生理死腔的潮气量）的一种技术。理论上说，这是降低呼吸机相关性肺损伤最理想的技术。

在一篇涵盖了8个随机对照研究，共419名成人ARDS患者的荟萃分析中，采用了HFOV的患者的死亡率较采用传统通气方法的患者显著下降（风险比，0.77），表明HFOV能提高生存率且不会造成损伤。然而，由于近期发表的两项大型多中心研究表明HFOV并不能改善ARDS患者的预后，目前尚不推荐这种通气方法为ARDS患者的一线治疗方法。

其他方法

机械通气的目标之一是维持患者所需的气体交换。因此一种非特异性的降低呼吸机相关性肺损伤的方法会减低患者的代谢需求，从而降低分钟通气量和呼吸功。下文中将会对其他的特殊方法进行探讨。

俯卧位通气

约70%的存在低氧血症的ARDS患者采用俯卧位通气能改善氧合功能。可能的机制包括呼气末肺容积增加，获得更佳的通气血流比例，心脏下肺单位收到的压迫减少，局部的通气状况获得。最重要的是，多项动物试验表明，俯卧位能增加通气的均一性，从而最大程度上避免肺损伤。

近期的一项荟萃分析涵盖了7项研究，共1724例患者，研究表明，俯卧位可以使存在严重低氧血症（PaO2/FiO2<100mmHg）的ARDS患者的死亡率下降约10%。患者采用俯卧位可以预防包括褥疮、气管内插管梗阻和壁式引流管移位等并发症的发生。

近期的一项有456例的ARDS患者参与的研究表明，在接受吸入氧浓度为0.60或更高的机械通气时氧合指数仍<150mmHg的ARDS患者中，采用仰卧位通气的患者28天内的死亡率为32.8%，而采用俯卧位通气患者的死亡率为16%。

部分或完全体外循环支持

用于预防呼吸机相关性肺损伤的方法之一是避免采用机械通气和改用体外膜肺氧合（ECMO）。将部分体外循环支持和机械通气相结合也是可行的；此法能降低维持生命所需的通气强度，通过体外回路来清除二氧化碳。

与完全体外膜肺相比，这种混合策略的优点在于能降低并发症的发生率，且由于降低了潮气量，还可降低肺损伤的几率。初步结果支持这种方法，但仍有待进一步的研究来明确应该采用哪种体外循环支持、应用的时机、以及适用于那些患者。

药物干预

神经肌肉阻断剂

因为呼吸极度困难，ARDS患者常出现“人机对抗”，这种情况会加重呼吸机相关性损伤。注射神经肌肉阻断剂来确保人机同步和便于限定压力和潮气量为其治疗方法之一。

在最近的一项共有340例氧合指数<150mmHg的ARDS患者参与其中的，多中心，安慰剂对照的随机研究中，Papazian等人发现持续采用神经肌肉阻断剂48小时的患者的校正后的90天内死亡率低于安慰剂对照组，且不会增加呼吸肌无力的发生。但其降低死亡率的确切机制尚不清楚，但是既往研究表明接受神经肌肉阻断剂治疗的患者血清细胞因子的水平下降。

Papazian等人的研究发现，两组的死亡率差异出现较晚(约在治疗后16天出现)，可能是与生物伤所造成的多器官功能障碍的比例减少有关。

抗炎药物和干细胞

药物干预旨在最大程度的减少尚未报道的人体中生物伤。但是抗炎策略和间充质干细胞的应用已经在动物试验有所报道。与在其他条件下（如败血症）应用此类治疗相比，这些治疗方法用于预防呼吸机相关性损伤最大的好处是可以在炎症发生前应用（如，在机械通气开始前使用）。这些治疗方法仍处于试验阶段，优点尚不明确。

尚未解决的问题及建议

尽管上述提及的研究有助于在临床治疗作出取舍，但是却无法体现临床实际操作的复杂性。这些研究，对临床医生将生理学原理与临床数据相结合有一定的指导意义。例如，在ARDS试验协作网的研究中，研究者们采用6ml/kg乘以体重预计值的潮气量进行机械通气，同时将平台压限制为30cm水柱。然而尽管设置了这些参数，某些患者仍会出现局部肺过度膨胀，因此采用小潮气量（或降低PEEP）似乎更有保障。

反之，对某些患者而言，将平台压限定为30cm水柱似乎过低。如果患者有明显的胸壁固定（如大量腹水），那么30cm水柱或更高的压力都不足以使肺过度膨胀。在这种情况下，尽管ARDS试验协作网的研究不推荐，但更高的平台压似乎更适合存在低氧血症的患者。另一可行的方法是根据食管内压来制定通气策略。

当临床医生采用通气支持的辅助通气模式（如有呼吸肌收缩触发的机械通气）或无创通气时，他们必须知道尽管气道压力相对较低，通气时仍可产生大潮气量。

从理论上说，所有接受机械通气的患者都能从最大程度减少呼吸机相关性肺损伤的通气策略中获益。然而，我们需要谨记用于减低肺损伤的不同通气策略对生理和临床操作造成的影响（如肺保护策略对血流动力学的影响）。

特别引起关注的是，肺部相对正常的患者是否需要接受低潮气量机械通气。在应力不超过损伤的阈值的情况下，未受损伤（正常的）的肺对相对低的压力所引起的相对较大的潮气量有良好的承受能力，但其阈值尚不明确。

近期一项荟萃分析表明，采用较小的潮气量对ARDS患者进行机械通气与某些指标的改善有关。尽管这些数据表明肺保护性通气策略应该被广泛采纳，但理想的通气策略仍有待明确，在这些策略成为常规操作之前，仍需要更多的有决定性的研究对其进行证实。