Cancer Cell：芬戈莫德或可用于结直肠癌

　弗吉尼亚联邦大学梅西癌症中心的科学家在发现可诱发慢性肠道炎症和促进结直肠癌恶化的相关机制之后，近日又通过研究发现，用于治疗多发性硬化症的药物芬戈莫德或能削弱和消除结肠炎相关癌症(CAC)的发展。

　　这项发表在《癌细胞》杂志网页版上的研究是由梅西癌症中心的Sarah Spiegel博士领导进行的。Speigel博士的研究团队发现，鞘氨醇激酶1(SphK1)分泌增加会导致肠道内膜细胞合成更多的信号分子一磷酸鞘氨醇(S1P)，这种分子会激活各种可导致慢性肠道炎症以及促进CAC发展和恶化的生物学机制。

　　接着，研究人员利用动物模型试验证实，芬戈莫德这种药物可降低SphK1和S1PR1(S1P受体)的表达，从而干扰CAC的发展和恶化，即使肿瘤已经出现，药物也会产生相应的抑制效果。

　　Spiegel博士称：“这项研究最重要的意义或许是发现了芬戈莫德在治疗结肠炎相关癌症上的潜在作用。由于这种药物已获得临床应用许可，因此我们希望启动一项临床试验来评估这种药物与其他获准疗法联合起来治疗CAC患者的有效性。”

　　实质上，研究人员发现了一种自我供给式的循环链条，这一循环链条可导致慢性肠道炎症并促进CAC的恶化。研究结果显示，SphK1和S1P分泌增加会使NF-kB和Stat3可处于持续激活状态，NF-kB和Stat3是两种被称为转录因子的蛋白，可控制细胞核内DNA为应对环境刺激而发生转录的方式;这两种转录因子持续处于活跃状态会使由免疫系统分泌的促炎小分子TNF-a和IL-6的合成增加;而炎症的增加反过来又会引起SphK1和S1P分泌的增加，从而形成恶性循环。

　　该研究首次证实SphK1和S1P与NF-kB、Stat3、慢性炎症以及CAC之间存在联系。

　　Spiegel博士称：“由于炎性肠道疾病会增加结直肠癌的风险，因此下一步研究我们将对患有肠道易激综合症和结肠炎相关癌症患者的血液样本进行分析，对血液中的S1P水平进行测量。结直肠癌是致死率最高的癌症之一，希望我们的研究能推进更有效疗法的研发。”

Sphingosine-1-Phosphate Links Persistent STAT3 Activation, Chronic Intestinal Inflammation, and Development of Colitis-Associated Cancer

Summary

Inflammatory bowel disease is an important risk factor for colorectal cancer. We show that sphingosine-1-phosphate (S1P) produced by upregulation of sphingosine kinase 1 (SphK1) links chronic intestinal inflammation to colitis-associated cancer (CAC) and both are exacerbated by deletion of Sphk2. S1P is essential for production of the multifunctional NF-κB-regulated cytokine IL-6, persistent activation of the transcription factor STAT3, and consequent upregulation of the S1P receptor, S1PR1. The prodrug FTY720 decreased SphK1 and S1PR1 expression and eliminated the NF-κB/IL-6/STAT3 amplification cascade and development of CAC, even in Sphk2^−/− mice, and may be useful in treating colon cancer in individuals with ulcerative colitis. Thus, the SphK1/S1P/S1PR1 axis is at the nexus between NF-κB and STAT3 and connects chronic inflammation and CAC.