Cell：癌症治疗的新前沿：基于蛋白组学与基因组学的免疫亚型鉴定与靶向

引言

免疫治疗已经成为癌症治疗领域的一大突破，特别是在某些难以治愈的癌症类型中显示出了显著的疗效。然而，尽管免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法等免疫治疗方法取得了令人瞩目的成就，但仍存在不少挑战。其中最大的挑战之一是只有少数患者能够从当前的免疫治疗中受益，许多患者对治疗产生了耐药性或未能产生预期的反应。因此，深入了解肿瘤与免疫系统之间的相互作用，探索免疫反应的分子机制，对于提高免疫治疗的效果具有重要意义。

随着医学研究的不断深入，全癌种蛋白组学和基因组学的特征化逐渐成为揭示肿瘤免疫复杂性的关键手段。这一领域的进展不仅为我们提供了肿瘤发展的分子机制，还揭示了免疫系统与肿瘤细胞之间相互作用的复杂网络。通过深入分析不同癌症的蛋白质和基因表达模式，研究人员能够识别出影响肿瘤免疫逃逸和免疫治疗反应的关键因素，从而为开发新的治疗策略提供理论基础。

2月14日Cell杂志上的研究“Pan-cancer proteogenomics characterization of tumor immunity”讨论了全癌种蛋白组学和基因组学的特征化，探索肿瘤免疫的分子基础和机制，以及这些分子特征如何影响免疫治疗的效果。覆盖了从基因和蛋白质层面对肿瘤免疫特征的分析，到免疫亚型的识别，再到这些分子特征如何在不同癌症中表现出共性和差异性的全面探讨。通过对这些数据的深入分析，作者希望为免疫治疗提供更为精准的靶点，为癌症患者带来更有效的治疗方案。

研究采用的数据来源于国家癌症研究所（NCI）支持的临床蛋白质组肿瘤分析联盟（CPTAC）。CPTAC提供了覆盖十种癌症的全癌种蛋白组学和基因组学数据集，包括乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌等。这些数据集通过高通量技术收集，旨在深入探索肿瘤的分子特征，为肿瘤免疫研究提供了宝贵的资源。

研究采用的是多组学数据整合分析方法，通过整合蛋白质组学、基因组学以及其他组学数据，来揭示肿瘤免疫特性的全貌。这种方法可以帮助研究人员从多个维度理解肿瘤与免疫系统之间的复杂相互作用。

为了保证分析的准确性，采用了高级统计模型和机器学习算法，对大规模的组学数据进行处理和分析。

在分析过程中，研究者特别关注肿瘤中的免疫亚型。通过综合考虑肿瘤中的细胞成分、信号通路活性以及免疫微环境等因素，定义并分类了不同的免疫亚型。

这些免疫亚型的识别基于对数据的深入挖掘，包括但不限于基因表达、蛋白质表达以及磷酸化分析等。

免疫亚型与癌种

七种免疫亚型的发现及其跨十种癌症的普遍性

近年来的研究显示，肿瘤免疫微环境的复杂性远超过以往的认识。通过对十种不同癌症的蛋白组学和基因组学数据进行深入分析，研究人员识别出了七种主要的免疫亚型。这些亚型跨越了不同的癌症类型，揭示了肿瘤免疫应答的共性和差异性。这一发现不仅为理解肿瘤免疫逃逸机制提供了新的视角，也为精准免疫治疗提供了理论基础。

免疫亚型的识别（Credit: Cell）

DNA突变与免疫亚型的相关性

DNA突变在肿瘤发展和免疫逃逸中扮演着关键角色。通过对不同免疫亚型的癌症样本进行基因组学分析，研究人员发现某些特定的突变模式与免疫亚型密切相关。例如，某些免疫亚型的肿瘤中更频繁地发现了影响免疫检查点途径的突变。这种关联性的发现为开发针对特定免疫亚型的个性化治疗策略提供了可能。

蛋白质磷酸化在不同免疫亚型中的作用

蛋白质磷酸化是调控细胞功能的重要方式，对肿瘤免疫应答有深刻影响。通过对蛋白质磷酸化数据的系统分析，研究揭示了不同免疫亚型之间磷酸化模式的差异。这些差异反映了免疫微环境中细胞信号传导途径的激活状态，为揭示免疫亚型特定的信号传导机制提供了线索。进一步的研究可能揭示新的治疗靶点，为免疫治疗的优化提供依据。

泛癌种免疫景观（Credit: Cell）

数字病理学在免疫亚型中的应用

利用数字病理学识别淋巴细胞浸润

随着数字病理学技术的快速发展，其在肿瘤免疫特性研究中的应用日益广泛。特别是在识别和定量分析肿瘤组织中淋巴细胞浸润方面，数字病理学为我们提供了一种高效、准确的手段。淋巴细胞浸润被认为是肿瘤免疫微环境的重要组成部分，对于预测肿瘤对免疫治疗的反应具有重要意义。

通过高分辨率扫描肿瘤组织切片产生的大量图像数据，结合先进的图像分析算法，研究人员能够精确识别并计算肿瘤组织中不同类型淋巴细胞的分布和密度。这些信息有助于区分不同的免疫亚型，并为深入理解肿瘤免疫状态提供了新的视角。

机器学习算法在预测免疫亚型中的应用

机器学习，尤其是深度学习技术，在图像识别领域已展现出巨大的潜力。在数字病理学的应用中，利用机器学习算法，可以从肿瘤组织的数字化图像中自动提取特征，并基于这些特征对免疫亚型进行分类和预测。这不仅提高了分类的准确性和效率，还能够揭示传统方法难以发现的免疫特征。

通过训练包含大量标注数据的深度神经网络模型，研究人员可以识别出与特定免疫亚型相关的图像特征。这些模型能够学习到肿瘤组织图像中淋巴细胞浸润、细胞形态以及其他微环境特征的复杂模式，从而实现对肿瘤免疫亚型的精准预测。

相关软件和算法（Credit: Cell）

免疫亚型与患者治疗反应的关系

免疫亚型与免疫治疗效果的相关性

免疫治疗，尤其是采用免疫检查点抑制剂的治疗，在某些癌症治疗中取得了显著成功。然而，并非所有患者都能从中受益，这部分原因可以通过免疫亚型的差异来解释。免疫亚型的概念，基于肿瘤微环境中的免疫细胞配置和活性，为理解不同患者对免疫治疗反应的差异提供了一种机制性解释。

研究表明，富含效应T细胞（特别是CD8+ T细胞）的肿瘤微环境，通常预示着对免疫检查点抑制剂治疗的良好反应。相反，那些以髓系抑制细胞（如髓细胞抑制细胞和调节性T细胞）为主导的肿瘤微环境，则往往预示着较差的治疗反应。通过全面分析肿瘤的免疫亚型，医生可以更准确地预测患者对特定免疫治疗的反应，进而指导更个性化的治疗策略。

免疫亚型作为个性化医疗的潜在指标

随着精准医疗时代的到来，免疫亚型的概念为癌症治疗提供了新的个性化维度。通过深入了解肿瘤免疫微环境的复杂性，以及如何影响治疗效果，免疫亚型有望成为评估患者适用于特定免疫治疗方案的重要指标。

此外，免疫亚型的分析还可以揭示潜在的治疗目标，为开发新的免疫治疗策略提供线索。例如，某些免疫亚型可能表明肿瘤对特定免疫调节分子特别敏感，这些分子就可以成为新的治疗靶点。同样，对于那些预测反应较差的患者，通过分析其免疫亚型，可以探索结合使用其他治疗方法（如放疗、化疗或靶向治疗）以提高治疗效果的可能性。

免疫亚型与治疗反应、通路活性和患者人群统计变量的关联（Credit: Cell）

所以该研究通过全癌种蛋白组学和基因组学的特征化，深入探讨了肿瘤免疫亚型的复杂性及其在癌症治疗中的重要性。研究发现，不同免疫亚型的肿瘤对免疫治疗的反应存在显著差异，这一发现为个性化医疗提供了重要的生物学基础。特别是，通过识别与良好治疗反应相关的免疫亚型，医生可以为患者设计更为精准的治疗方案，从而提高治疗效果，减少不必要的副作用。

此外，这项研究还揭示了特定免疫亚型与某些癌症特征（如特定的基因突变）之间的相关性，为发现新的治疗靶点和药物提供了线索。这种多组学方法的应用不仅增强了我们对肿瘤免疫微环境的理解，也为开发新的免疫治疗策略提供了可能。

Q&A

免疫亚型对免疫治疗的影响是什么？

免疫亚型在肿瘤治疗特别是免疫治疗中的作用日益被认为是至关重要的。研究表明，不同的免疫亚型可能对免疫治疗的反应具有不同的敏感性。一些免疫亚型显示出对免疫检查点抑制剂高度敏感，而其他亚型可能对这类治疗不太响应。了解肿瘤的免疫亚型有助于医生制定更加个性化的治疗方案，从而提高治疗效果。

如何利用数字病理学预测免疫亚型？

数字病理学通过高分辨率扫描病理切片并使用算法分析图像来识别组织中的细微变化，这为预测肿瘤免疫亚型提供了一种有效工具。机器学习算法可以通过分析肿瘤组织的图像特征，如细胞形态、组织结构和淋巴细胞浸润等，来预测免疫亚型。这种方法的优势在于其非侵入性和快速性，能够为患者提供更及时的治疗指导。

全癌种研究在个性化医疗中的作用是什么？

全癌种研究通过分析不同类型肿瘤的蛋白组学和基因组学数据，揭示了肿瘤发生和发展的共通机制以及治疗目标。这种跨癌种的分析方法有助于识别新的生物标志物和潜在的治疗靶点，为开发新的治疗方法提供了基础。在个性化医疗领域，全癌种研究促进了对患者独特肿瘤特性的深入理解，从而使医生能够根据患者特定的分子特征制定个性化的治疗方案，提高治疗的针对性和有效性。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.01.027

Petralia F, Ma W, Yaron TM, et al. Pan-cancer proteogenomics characterization of tumor immunity. Cell. Published online February 12, 2024. doi:10.1016/j.cell.2024.01.027