四个子女，二个得病，真相9年后终浮出......
2016-12-12 解螺旋·麦子 解螺旋·医生科研助手
导语：Colton Nye出生于2013年8月，在其父母Kim和Zach Nye看来，儿子的出身，对家庭是一件锦上添花的妙事。他们一直以来都期待拥有一个大家庭，并且已经有了三个宝贝女儿。在迎接儿子时，满怀期待，却心有担忧：大女儿Tessa患有癫痫，儿子会不会也患有这种疾病？又一小孩患病，恐惧再度来袭在Kim孕期中，因为Tessa的癫痫一直没有检测出遗传性的原因，二女儿和小女儿也一直非常健康，所
导语：Colton Nye出生于2013年8月，在其父母Kim和Zach Nye看来，儿子的出身，对家庭是一件锦上添花的妙事。他们一直以来都期待拥有一个大家庭，并且已经有了三个宝贝女儿。在迎接儿子时，满怀期待，却心有担忧：大女儿Tessa患有癫痫，儿子会不会也患有这种疾病？
又一小孩患病，恐惧再度来袭
在Kim孕期中，因为Tessa的癫痫一直没有检测出遗传性的原因，二女儿和小女儿也一直非常健康，所以夫妻两一直自我安慰，Colton应该也会是一个健康的小伙纸。
Nye一家四口
Kim后来回忆道：“产科医生在接生Colton时，非常高兴的告诉我是一个健康的宝宝。当我回到病房的时候，感觉生命异常的完美。但是随后，我的整个世界都崩塌了。”
当Colton出生12小时，嘴角开始变蓝，护士们手忙脚乱，一如Tessa出生时一样。医生们很快确认，Colton是癫痫发作。
大女儿Tessa癫痫的痛苦记忆扑面而来，在她三岁之前，共计呼叫救护车的数量达40-50次。此外，Tessa的身体状况和发育都不及同龄人，快5岁才学会走路，直到医生们找到了一种药物组合，才真正的阻止了她颇为严重的癫痫发作。在那之前，她只有靠药物的作用陷入昏迷才能平息身体的抽搐。
癫痫真相浮出水面
Kim叹道：“我的孩子经常在我的怀中濒临死亡，没人可以停止这个恶性循环或者告知我们这为何发生。我认为至少应该给我们一个答案！”
斯坦福大学Lucile Packard儿童医院的家庭医生与其他机构的同仁们合作，对Tessa和Colton的全基因组数据进行了比对，确认了一个引起两人癫痫的单基因突变。此前，Tessa看过世界范围内的诸多医生，甚至NIH的一个专家团队，为何这个答案出现的这么晚？找到单一基因的突变就如此艰难吗？
实际上，Colton出生的时候，Tessa已经9岁。可以说，两人的生命始于不同的基因时代。2003年11月Tessa出生时，耗时12年、耗费超过5亿美元的人类基因组计划刚刚结束。而2013年，包含编码所有蛋白质的个人全外显子组测序的成本是9000美元，只需要2-4个月，并且已经被用来指导患者（特别是肿瘤领域）临床治疗、发现新的遗传性疾病。现在，对全基因组测序更快也更便宜：每年发现的由于单基因错误导致的愿意不明的疾病数量约250个。
然而，单基因疾病的发现更多的仍然要靠运气。
在完成基因测序后，需要20-40个小时的专业遗传学家进行人工分析。即便是这样，75%由于单基因变异导致疾病的患者在初次DNA分析时并不能诊断出根本原因，可见我们对人类基因组密码还是所知甚少。
我们面临两个重大的问题：自动化方法来挖掘基因数据并识别已知有害的基因变化；发现未知基因与疾病联系的更好的方法。研究人员在这两方面都取得了进展。
改造劳动力密集型的基因分型
从计算机的角度，发现一个基因的错误比确定基因之间的相互影响、环境对疾病的诱因等要简单的多。对我们每个人来说，我们基因组中编码蛋白的部分平均有10,000个单碱基的错误。那些普通人都有的高频常见错误似乎并不会导致罕见疾病，但是即便把这些剔除掉，每个患者仍然有大约300个基因变化有待专业人士寻找真正的答案。
基因检测领域面临着一项巨大的挑战：寻找出最好的方式来处理堆积如山的检测数据。Packard儿童医院的临床遗传学家Jon Bernstein博士指出，在过去的每一个月，科学数据库中都显示出更多的遗传多样性，每一个数据的增加，在原则上都为你解释下一个谜题提供了更多的依据。这对新的患者是有益的，但是对于那些还没有发现遗传性诊断的儿童，可能并不能提供太多的帮助。
斯坦福大学发育生物学副教授Gill Bejerano 博士指出：“在一定程度上，单基因疾病非常简单，无非就是一个位点发生了异常。如果我们可以获得全世界每个人的所有基因序列，加上他们的一些医疗信息，基因组会告诉我们哪里出了问题。”
Bejerano相信，如果从足够多的人群中或者基因和健康数据，正确的数学算法将使所有的真相浮出水面。
Gill Bejerano 博士
但Bejerano也指出，数百万美国人可能有某种形式的罕见遗传疾病，我们不可能有充足的人力手动进行所有分析。通常情况下，也不会给患者提供基因结果的再次分析，这个过程太过于劳动密集型。
7月，Bernstein和Bejerano共同在Genetics in Medicine《医学遗传学》上发表了一篇报道。他们使用计算机的方法，将患者的突变基因列表比对现有的基因数据库，看能否产生诊断结果。研究纳入了40位首次基因检测却没有发现病因的患者，其中的4位可以与近来刚刚发现的疾病相匹配。其中一名来自加利佛利亚的18岁患者Shayla Haddock，其检测结果与2012年8月发表在科学文献中的一个新疾病相匹配。这些研究人员所发明的计算工具，是我们在终结未明疾病的道路上，再次向前迈进。
最近，Bejerano 带领的团队开发了第一个将患者的基因突变分类的程序M-CAP。以更加精细的方式来发现基因组密码中的单核苷酸错误，M-CAP相关介绍发表在10月24号的Nature Genetics上。
M-CAP利用一个机器学习算法，根据它们是否可能会导致疾病将微小的基因变异进行分类，并免费在线对全世界的遗传学家进行非商业目的的分享。M-CAP将需要手工计算的基因变异数列表从每人大约300个砍成了大约120个，随着更多导致疾病的变异被发现，Bejerano团队的专家预计这个数量可能会更少。
UDN项目
UDN项目的全称是“The Undiagnosed Diseases Network”——未明机理疾病网络项目。这个早期的罕见、单基因疾病里程碑始于2008年5月，美国国立卫生研究院的一个小的科研团队宣布NIH未明机理疾病网络项目。在项目的前六年里，3,100名患有未明疾病的儿童和成人申请项目评估，750名被接受，Tessa Nye位列其中。然而不幸的是，对于她的分析并没有提供给Nye夫妇一个答案。
但是总的来说，该项目取得了比较大的成功。据NIH估计，截止2014年中，该团队所接触的患者中，25-50%的患者最终得到了确诊。申请项目的患者数量也一直在增长当中。
2014年7月，斯坦福大学成为了美国六大补充UDN项目的临床试验点之一，Euan Ashley博士负责该试验点的整体工作。
Ashley说道：“我们正在帮助的患者，他们已经尝试了所有可以尝试的方法：咨询全国各大医院的各科医生，长期以来一直在网上寻求线索，但一直没有找到使他们得病的真相。”
作为UDN项目的一部分，斯坦福大学可以提供全基因组测序和其他一些还没有广泛使用的诊断方法或者没有被商业保险覆盖的医疗手段。例如斯坦福大学的人类免疫监测中心，正在产生越来越多不能被检测基因发现的针对未知的自体免疫和基于抗体的疾病的信息。斯坦福大学的研究人员已经开发出描述某些类别的免疫细胞活性的方法——包括患者细胞因子和抗体性能分析——为诊断提供了强有力的线索。
而另一个可能更为重要的是，UDN项目为全世界各地的医生提供了一个有组织的方式比较患者的症状和遗传异常。自从该网络自2014年成型以来，世界各地已经有几十个患者得到了诊断。UDN的研究人员们也已经发现了两个新的遗传疾病，分别发表于Human Molecular Genetics《人类分子遗传学》和The American Journal of Human Genetics《美国人类遗传学杂志》上。
比如遗传学教授Michael Snyder博士，正在进行蛋白质非编码区突变对人类健康影响的研究。Snyder说道：“在DNA的调控区也存在着大量的突变，到目前为止，一直没有全面开展确认并了解这些突变对健康影响的研究。但它们却是我们基因组蓝图无法或缺的一部分，我们认为这相当的重要。”
确诊后，路还很长
随着等待诊断结果的不确定性，获悉孩子可能患有某种非常罕见的遗传疾病的家庭可能对最终的结果抱有非常复杂的态度。Snyder表示：“我们所确诊的每个患者都非常的感恩，并且揭示疾病的根源后如释重负。但是接下来他们依旧会产生其他问题，比如：这样的结果如何能帮助到他们？为何发现了问题所在但是没有治疗方案呢？”
在一些情况下，诊断的成功效果非常明显。最近一名儿童经斯坦福UDN项目评估患有马凡综合症，一种结缔组织疾病，但是她本身还有一种更加罕见的遗传性疾病，使得对于前者的诊断非常困难。患有未确诊的马凡综合症随时会有主动脉破裂的危险，诊断后可以通过心脏监测或者其他手术方式挽救她的生命（前段时候很火的纪录片《人间世》曾有一集有所涉及）。
在一些情况下，即便医生对患者的症状已经无计可施，确定一个基因错误根源也可以给患者家庭带来许多安慰。比如Shayla Haddock，2012年经诊断发现了她一个基因位点的遗传错误，但并没有改变主治医生对其症状——包括耳聋、发育迟缓、癫痫、身材矮小和不寻常的面部特征的治疗。但是她的家人被告知这是一个新创基因突变，其父母和兄弟姐妹中并没有一人携带该突变，意味着Shayla的兄弟姐妹不必担心自己的下一代会复制这种不幸。
而在另外的一些情况下，有些家庭会意识到自己正处于罕见病研究的前沿，在为更广泛的患者和患者家庭做出贡献。对于Nye的家庭就是这样，现在他们的医生正开始了解Tessa和Clton神经细胞出现故障的机制。因为他们单基因的突变，这些细胞会缺失一种细胞间运输糖代谢的中间分子柠檬酸的转运蛋白。所以，他们身上发生的癫痫并不一定适合其他原因导致的癫痫的治疗方式。
Tessa和Clton的小儿神经学科医生Brenda Porter博士表示，癫痫分为许多种类。以前，我们根据患者发作的表型来治疗，我认为那非常的不科学。我们需要思考各种癫痫的病理生理学，才能更精准的予以治疗。
Brenda Porter博士
但是，如何精准的治疗还是一个开放的问题。现在，Tessa和Clton正在接受抗惊厥药物+一种利尿剂，这个组合治疗方案Tessa的医生已经经过了多年的反复试验。Colton在出生仅几个小时后就接受了治疗，这个方案避免了他像自己的姐姐一样，在幼小的年纪经历各种危及生命的紧急意外。今年，Colton已经3岁，从没需要过救护车，而这些，对Nye夫妇来说，已经是一种非常大的慰藉。
尽管两个孩子有一些发育缓慢，Tessa每天还是会发作为数不多的几次小癫痫，但Kim和Zach已经可以非常熟练的应对:“Tessa和Clton尽管身体并不健康，但我们的生活依旧，我们的四个孩子都非常的快乐。”
Tessa热爱自己的兄弟姐妹，喜欢读书和猜谜游戏，自从幼儿园开始，已经结交了自己的一队闺蜜好友。Kim说道：“她是一个非常和善的小孩，未来肯定会在这个世界上书写自己的故事。”Colton在物理治疗、语言治疗等方面也表现的很好。
此外，Kim现在正在倡导更多的癫痫研究。Tessa和Clton的测序工作由贝勒医学院完成，遗传学家Matthew Bainbridge手动对两个孩子的基因组分析找出了罪魁祸首。为了进行再确认，他至少还需要一个有相同突变和类似症状但没有亲缘关系的儿童；他在德克萨斯找到了这名儿童。当Bainbridge正着手把三个儿童的基因和疾病写成科学案例时，法国的一个独立团队进行了类似癫痫和单基因突变的报道，不过涉及更多家庭。
Kim Nye说道：“我认为两个孩子的疾病可能一直会是一种罕见病，但这至少告诉我们，疾病不是凭空发生”。在单基因突变确认后，Kim在维基百科增加了一个有关柠檬酸运输障碍的条目，并附有自己联系方式的链接，从而帮助其他父母找到自己孩子罕见病的真相。
Kim说道，我们开始接收到全世界各地家庭的咨询。第一个来自密歇根州的一对夫妇，他们写到：“我们有两个小孩，都患有非常严重的癫痫，我们做过外显子组的测序，之前没有找到罪归祸首的突变，但我们现在发现他们与Tessa and Colton共享同样的突变。”随后，Kim还收到了来自冰岛、荷兰和巴西的家庭的咨询，截止目前，他们已经确定了16个家庭的小孩与Tessa and Colton患有同样的疾病。
Portor及其同事今年5月在Molecular Medicine对这些结果进行了报道。此外，Nye夫妻和Portor还成立了一项基金，专门用来寻找并帮助全世界各地的这些家庭。
Porter说道：“Nye夫妇不同寻找，他们的目标不仅仅限于目前找到更多的患者家庭，而是为了给这个疾病找到最根本的治疗方法，来帮助自己和这些家庭的孩子。这个过程很困难，但他们做的非常好。”
自己女儿Tessa所经历的痛苦，10年追寻真相的经历，都让他们更为深切的体会到所有事情背后的挫败和辛酸。现在，科学家们终于有了单基因突变的真相，可以进行下一步研究：建立柠檬酸转运体缺陷的细胞和动物模型来开发并测试新的治疗方案。
Kim表示，人们往往有这样的心态，认为疾病得到诊断就是全部目标，但实际上这仅仅是整个旅程的开始。
原始出处：
Erin Digitale.Breaking the code inside the search for a diagnosis
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原发性癫痫，的确给家庭带来巨大痛苦~
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