脑多形性恶性胶质瘤术后复发 治疗药物怎么选？
2017-08-08 杜光 药学服务案例解析丛书——肿瘤分册
老年男性，脑多形性恶性胶质瘤术后复发，治疗药物如何选择？有效治疗中枢神经系统肿瘤的药物并不多。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是近年出现的一种治疗脑胶质瘤效果较好的新药，其优缺点为何？
老年男性，脑多形性恶性胶质瘤术后复发，治疗药物如何选择？有效治疗中枢神经系统肿瘤的药物并不多。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是近年出现的一种治疗脑胶质瘤效果较好的新药，其优缺点为何？
基本情况
【病史摘要】
患者，男，70岁，主因“脑胶质瘤术后3个月，头晕和呕吐1周”，于2011年6月7日收入医院肿瘤科。
患者3个月前行脑瘤手术，术后病理：脑低分化多形性恶性胶质瘤。患者术后头晕和呕吐症状消失。1周前又开始头晕和呕吐，经甘露醇及大剂量皮质激素处理后入院。脑MRI显示多发脑部病灶，符合脑胶质瘤术后复发。查体示：体温36.2℃，脉搏60次／分，呼吸20次／分，血压120／80mmHg，全身浅表淋巴结未及肿大。双侧呼吸运动度及触觉语颤无差别，双肺叩诊呈清音，听诊双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心率60次／分，律齐，心音有力，腹软，未触及肿块，全腹无压痛及反跳痛，肝脾未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音正常，双下肢无水肿。
患者生于原籍，无长期外地久居史。无疫区接触史，无粉尘、毒物、放射性物质接触史。24岁结婚，育有1子，孩子与爱人体健。婚姻家庭关系和睦。父母病故，死因不详。否认家族中有遗传病、传染病及肿瘤病史。
【诊断】
脑多形性恶性胶质瘤术后复发。
【药物治疗】
患者为老年男性，脑胶质瘤术后3个月，头晕和呕吐1周，病理为脑低分化多形性恶性胶质瘤。脑MRI显示多发脑部病灶，符合脑胶质瘤术后复发。患者病情稳定，有轻微咳嗽，为干咳或咳少许白色黏痰，自诉饮食睡眠可，大小便正常。血常规：白细胞4.72×109／L，红细胞4.69×1012／L，血红蛋白127g／L；肿瘤标志物NSE、CA125均正常，CYFRA2114.89ng／ml，CEA 12﹒72ng／ml，与目前肿瘤负荷有关；心电图示：窦性心律，窦性心动过缓；肌酸激酶同工酶31U／L；恶性肿瘤特异生长因子66U／ml；肝、肾功能正常。考虑患者老年男性，给予替莫唑胺单药化疗。出院复查结果：白细胞计数4.01×109／L，红细胞计数4.11×1012／L，血红蛋白121g／L。
主要治疗药物
药学监护要点
1﹒替莫唑胺治脑胶质瘤的临床应用
有效治疗中枢神经系统肿瘤的药物并不多。替莫唑胺（temozolomide）是一种口服的第二代烷化剂——咪唑四嗪类衍生物，口服后迅速吸收，具有近100%的生物利用度及广谱的抗肿瘤活性。替莫唑胺进入体内，不经肝脏代谢广泛分布于全身，分子量小，可透过血脑屏障进入脑脊液，在中枢神经系统达到有效的药物浓度。该药主要用于复发的恶性神经胶质瘤，如多形性恶性胶质瘤及退行发育的星形细胞瘤和胶质瘤的辅助治疗。替莫唑胺的主要副作用为消化道反应，用药前应常规给予5‐HT3受体抑制剂，并且空腹给药。患者接受该方案治疗2疗程后，复查达到部分缓解。治疗耐受性良好，从第2疗程开始用200mg／m2。
2﹒替莫唑胺的注意事项与不良反应
替莫唑胺主要的不良反应包括恶心、呕吐、倦怠和血液学反应，其中恶心、呕吐、头痛和倦怠的发生频率最高。这些不良反应通常为NCI通用毒性标准（NCI common toxicity criteria，CTC）1或2级（轻至中度），且为自限性，用止吐药即可控制恶心和呕吐。重度恶心和呕吐（CTC3或4级）的发病率分别为10%和6%。骨髓抑制（血小板减少症和中性粒细胞减少症）为剂量限制性不良反应，通常在治疗的第1周期发生，不累积。女性患者4级中性粒细胞减少症（ANC＜500cells／L）和4级血小板减少症（＜20000cells／L）发生率比男性患者高（12%比5%和9%比3%）；70岁以上患者4级血小板减少症发生率比70岁以下患者高（9.5%比5.5%），4级中性粒细胞减少症发生率相同（均为7%）。但就总体不良反应发生率而言，70岁及70岁以上患者的发生率并不更高。根据血常规，肝、肾功能及心电图检查情况，患者目前无化疗禁忌，故给予单药化疗，并注意观察可能出现的不良反应，给予患者止吐药物处理，并嘱患者出院后定期返院复查血象等检查。
总结分析
替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是近年出现的一种治疗脑胶质瘤效果较好的新药，1997年该药在欧盟专利药品评审委员会（CPMP）一致推荐下得到批准生产，并于次年在欧洲上市，1999年美国食品药品管理局（FDA）批准其在美国上市用于恶性胶质瘤的化疗，2000年以后国内逐步有临床应用的报道。
替莫唑胺口服后吸收迅速，有近100%的生物利用度及广谱的抗肿瘤活性，进入体内不经肝脏代谢，广泛分布于全身，并可透过血脑屏障进入脑脊液，且毒性小，耐受性好，为目前治疗间变性星形细胞瘤最有效的化疗药物。替莫唑胺以150mg／m2为起始剂量，28天为一治疗周期，在头5天连续给予本品，每日1次。若在第29天即下一周期给药的第1天，绝对中性粒细胞计数（ANC）谷值≥1.5×109／L，血小板计数≥100×109／L，应将本品剂量增至200mg／m2，d‐1。在治疗第22天（第一次给药21天后）或该天的48小时内，必须进行完整的血液计数，并且每周1次，直至ANC＞1.5×109／L，血小板计数＞100×109／L。在ANC和血小板计数超过这些数值之前，不得开始下一周期治疗。如果在任一周期中，ANC低于1.0×109／L或血小板计数＜50×109／L，下一周期的剂量应减少50mg／m2，但不得低于最低建议剂量100mg／m2。
替莫唑胺引起的骨髓抑制毒性是可以预测的，通常最低点在用药后第4周，因此应在用药后第21和第28天复查中性粒细胞和血小板计数，根据结果调整后续疗程的剂量。替莫唑胺应在空腹或餐前1小时服用。患者未出现TMZ的相关急性毒性反应，偶尔有恶心、呕吐现象，为常规不良反应。患者对药物的耐受性良好。
来源：《药学服务案例解析丛书——肿瘤分册》
作者：杜光
参编：刘东 方建国 张程亮 马丹 王大志
页码：242-244
出版：人民卫生出版社
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