大连化物所揭示突变致肿瘤发生分子机制

中科院大连化物所生物技术转化医学科学中心刘扬团队在肿瘤转化医学领域取得新进展。该团队首次揭示了Rheb基因突变驱动的肾癌和宫颈癌发生、发展的分子机制，并提供了可潜在用于治疗Rheb突变型肿瘤的新临床策略和方法。相关成果日前发表于《癌基因》杂志。

TSC/mTOR信号通路是调节细胞生存、代谢、增殖和自噬等生物学行为的一条重要信号通路。在很多肿瘤中，该信号通路的异常激活都会导致与肿瘤增殖相关蛋白的过表达。最新的肿瘤全基因组测序结果表明，宫颈癌与肾癌中存在较高频率的Rheb-Y35N位点的突变，但该基因突变引发肿瘤的分子机制目前尚不清楚。

此次研究人员通过一系列细胞水平和小鼠模型的研究，证明该突变可引起MAPK信号通路的持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。协同抑制MAPK和mTOR信号通路可有效抑制Rheb-Y35N诱导的肿瘤细胞的生长。研究团队还通过与大连化物所李国辉团队的合作进一步证明，Rheb-Y35N突变体可与AMPKα1的激酶结构域结合，从而竞争性地抑制由野生型Rheb介导的AMPK信号通路在营养匮乏情况下的激活，从而减弱了AMPK对BRAF的抑制性磷酸化S729位点的磷酸化，最终导致MEK-ERK信号持续活化。

该结果不仅发现了由Rheb突变导致肿瘤发生的分子机制，也为治疗由Rheb-Y35N驱动的肿瘤提供了全新的临床依据和理论基础。