2013美国胆固醇治疗指南的新观点及局限

2013年11月12日，美国心脏病学学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）联合发布了降低成人动脉粥样硬化心血管风险胆固醇治疗指南（以下简称新指南）。新指南紧紧围绕降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险这一主题，锁定对降低ASCVD事件意义最大的胆固醇管理进行详尽阐述，强调以患者为中心，注重医生和患者在临床决策中的重要作用。

一、新指南的新颖之处

1.确立了胆固醇理论在ASCVD防治中的地位

降胆固醇治疗在ASCVD防治中的重要作用已尽人皆知。既往血脂异常管理指南在肯定胆固醇管理意义的同时，对包括高甘油三酯血症在内的其他多种血脂异常类型也进行了讨论和管理推荐。新指南一改对血脂异常面面倶到的论述，直接锁定对降低ASCVD风险意义最大的胆固醇管理，以经过严格筛选的高质量的RCTS、相关的RCTS荟萃分析和系统回顾为依据，对“谁将接受何种降胆固醇药物的何种强度治疗”进行推荐。正如新指南所述，“除了降低ASCVD风险外，制定该指南从未想为血脂管理提供综合策略”，使防治ASCVD的胆固醇理论在新指南中再次得到充分体现。

2.再次定义ASCVD

与国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗专家组（ATP III）指南关注冠心病风险的降低不同，新指南全面关注ASCVD风险的降低。新指南定义的ASCVD包括急性冠状动脉综合征（ACS）、心肌梗死、稳定或不稳定性心绞痛、动脉血管重建、动脉粥样硬化性性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）、外周动脉疾病或外周血管重建。这一定义与2013年7月国际动脉粥样硬化学会（IAS）制定的“全球血脂异常诊治建议”中的定义一致，不仅拓宽了降胆固醇治疗预防心血管疾病的管理范围，同时是对胆固醇理论在动脉粥样硬化性疾病中的重要作用的再次肯定。

3.他汀类药物治疗不再推荐目标值

他汀类药物治疗不再推荐LDL-C或非HDL-C目标值，明确了4类他汀类药物获益人群，推荐4类获益人群直接启动不同强度剂量的他汀类药物治疗，即高强度他汀类药物剂量降低LDL-C＞50%，中等强度剂量降低LDL-C 30%~50%。

（1）临床存在ASCVD的患者（如果年龄＜75岁且无禁忌证，推荐高强度他汀类药物）。

（2）原发性LDL-C升高≥4.9mmol/L（190mg/dl）的患者（如果无禁忌证，推荐高强度剂量他汀类药物）。

（3）无ASCVD，年龄40-75岁，LDL-C1.8~＜4.9mmol/L（70~＜190mg/dl）之间的糖尿病患者（如果无禁忌证，推荐中等~高强度剂量他汀类药。

（4）无ASCVD或糖尿病，年龄40~75岁，LDL-C 1.8~＜4.9mmol/L（70~＜190mg/dl）之间，10年ASCVD风险≥7.5%的患者（如果无禁忌证，推荐中等~高强度剂量他汀类药物）。

4.创新了ASCVD—级预防的风险评估模式

与ATP III指南使用Framingham风险评分评估冠心病风险不同，新指南建议使用汇总队列方程（pooled cohort equations）评估10年ASCVD风险（定义为首发生非致性和致性心肌梗死、非致性和致死性卒中）。新的风险评估模式同时评估冠心病和卒中风险，评估的风险因素与Framingham评分相比增加了种族和糖尿病。新的ASCVD风险评估模式，旨在通过更精确地识别ASCVD高风险人群，使最有可能从他汀类药物治疗中获益的人群得到适宜的治疗。

5.用药安全性推荐

新指南强调关注RCTS所发现的他汀类药物相关的不良反应，评估其治疗的净获益，并为包括横纹肌溶解等在内的不良反应的处理提供临床指导。从而更加有利于使他汀类药物 治疗在保证安全性的前提下提高临床净获益。

二、针对新指南的思考

1.单纯用RCTs研究的他汀类药物剂量指导临床实践不易操作

新指南对降胆固醇治疗他汀类药物剂量的推荐均基于高质量RCTS设计的剂量。虽然RCTS证据在循证医学评价体系中被认为是级别最高的证据，但直接将其设计的他汀类药物剂量用于临床尚存在一些问题。

首先，RCTS主要用来评价某种治疗干预的有效性和安全性，而不是用来解决临床问题，因此RCTS均有严格的入选和排除标准，研究中大多排除了老年人、青年人、女性和合并多种疾病的患者，如心功能不全、肝功能不全和肾功能不全者。而临床实际中，患者临床情况千差万别，因此使用固定剂量的他汀类药物可能并不适用于所有患者。

其次，RCTS研究主要局限于药物研究，很少涉及生活方式和行为干预。而具有良好生活方式的患者达到同等程度的ASCVD风险降低，可能未必需要指南推荐的中等到高强度他汀类药物干预。

2.应保留LDL-C目标水平作为胆固醇管理的依据

鉴于现有循证证据中无专门评价滴定药物治疗至某一特定LDL-C目标的研究，因此新指南取消了对LDL-C目标水平的推荐。“LDL-C目标值”理念在过去已使用15年，为广大临床医生熟悉和接受。2013年7月IAS制定的“全球血脂异常诊治建议”基于结果高度一致的流行病学研究、人类基因学研究和RCTS数据，提出根据ASCVD风险水平设定血脂异常的干预目标，而非所有高危人群都用某种他汀类药物的最大剂量。IAS建议简化为优化水平，设定一级预防LDL-C＜2.6mmol/L（100mg/dl），非HDL-C＜3.4mmol/L（130mg/dl）；二级预防LDL-C＜1.8mmol/L（70m＜dl），非HDL-C＜2.6mmol/L（100mg/dl），从而更为实用和具有可操作性。在人群风险较低的国家和地区也可以采用接近优化水平的LDL-C＜3.4mmol/L（130m＜dl），相当于非HDL-C＜4.2mmol/L（160m/dl）。

3.对推荐ASAVD高风险人群强化汀剂量治疗的质疑

新指南提出无论患者的基线LDL-C水平如何，考虑年龄和危险分层而决定患者是否应接受高强度他汀类药物剂量治疗，对于ASCVD高风险人群若无禁忌证仅推荐高强度他汀类药物剂量。一方面，强化他汀类药物治疗的临床试验结果显示，数倍增量他汀类药物可进一步减少ASCVD，但获益绝对值小，且全因死亡并未进一步下降。另一方面，因大剂量他汀类药物带来的成本通常数倍增长，相关的不良反应随之增加，使之获益风险比和效价比趋于不合理。更重要的是所有RCT均缺乏亚裔人群的数据，在获益和安全性上有。

三、对新指南发布的后续期待

1.充实中国人群循证证据，更新具有中国特色 的血脂异常防治指南

中国人群的经济水平、生活方 式、饮食习惯、遗传基因、血TC水平和ASCVD人群 风险水平与西方人群不同，血脂异常谱也不完全相同，相对西方人群，中国人的平均TC和LDL-C水平相对较低。因此，应结合国人经济状况、血脂水平特点，ASCVD的人群风险程度，总结我国临床研究和流行病学研究结果，参考亚裔人群的资料，更新适宜于中国人群的防治指南。

2.应考虑如何依据非他汀类药物的RCTS研究进行个体化治疗

我国人群高甘油三酯血症为常见的血脂异常表型，除重点关注胆固醇和严格的生活方式干预外，对于某些血脂异常特定人群，如高TG、低HDL-C的患者，可以结合RCTS的亚组分析结果进行个体化干预，临床合理应用非他汀类药物。

总之，从指南到实践，中国他汀类药物治疗现状差距巨大。2011年发表的前瞻性城乡流行病学研究（PURE研究）显示，中国城乡心血管病二级预防的他汀类药物治疗率（仅为1.7%）严重低于发达国家。中国ACS临床路径研究（CPACS研究）显示，即使收治于三级甲等医院的极高危ACS患者，他汀类药物使用现状依然不容乐观，出院时他汀类药物治疗率仅为80.4%，出院后12个月迅速降至59.4%。巨大的现实落差，使我们无法紧跟美国指南的脚步全面提倡强化、大剂量他汀类药物治疗。现阶段我们需要更进一步让需要用他汀类药物的患者及早用上安全有效、价格合理的他汀类药物，实现降胆固醇治疗的广覆盖和个体化。

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