Nature：新型策略可使抗癌免疫疗法发挥很大效用

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近日，来自加州大学圣地亚哥医学院(San Diego School of Medicine)和穆尔斯癌症中心(Moores Cancer Center )的研究人员通过研究鉴别出了一种新策略能够使得抗癌免疫疗法的有效性达到最大化，研究者表示，我们鉴别出的这种分子开关能够有效控制免疫抑制作用，这就为后期开发改善并且优化当前免疫疗法，从而增强机体抵御诸如癌症、阿尔兹海默氏症等一系列疾病的方法提供了新的思路，相关研究刊登于国际杂志Nature上。

研究者Judith A. Varner博士说道，诸如T细胞检查点抑制剂等免疫疗法在早期疗法和临床试验中均能表现出较大的潜力，但其在治疗疾病上并不总是非常有效，本文研究中我们鉴别了一种新方法能够增强当前免疫疗法的效力，而且能够帮助改善我们对控制癌症免疫抑制的关键机制的理解以及开发更加有效的免疫疗法。但面对病原体、损伤或疾病时，机体免疫系统最初的反应就是出动巨噬细胞，巨噬细胞是一类能够表达细胞因子类促炎性蛋白的白细胞，这些细胞因子随后会激活T细胞的表达来攻击对机体出现的威胁，随后巨噬细胞就会开启对其它细胞因子的表达，这些细胞因子则会“减缓”T细胞的激活，从而刺激组织进行损伤修复。

在诸如阿尔兹海默氏症和克罗恩病的慢性炎性疾病中，和恶性肿瘤相关的巨噬细胞会持续产生促炎性细胞因子和其它物质，从而杀死或者转移正常细胞；在癌症中，高效表达的巨噬细胞能够表达抗炎性细胞因子从而有道免疫抑制，有效阻断机体的治愈过程。这项研究中，研究者Varner及其同事通过研究在巨噬细胞中发现了一个关键可疑的角色，即一种名为PI-3激酶γ（PI3Kγ）的酶类，在小鼠研究中，研究者发现，巨噬细胞的PI3Kγ信号能够通过抑制抗肿瘤T细胞的激活来促进免疫抑制作用的产生，而阻断PI3Kγ这能够激活免疫反应并且明显抑制动物模型中植入的肿瘤的生长，同时还能够增强某些肿瘤对当前抗癌药物的敏感性，以及应用当前的免疫疗法有效杀灭肿瘤细胞。此外，研究者们还在小鼠和癌症患者的免疫抑制和反应过程中鉴别出了一种特殊的分子标记，其或许能够被用于最终免疫疗法的效力。

医学博士Ezra Cohen说道，最近开发的癌症免疫疗法，包括T细胞检查点抑制剂和疫苗等方法，其都可以有效刺激患者机体自身的适应性免疫应答(adaptive immune response)，但这仅仅在一部分患者机体中是有效的，这主要是因为这种癌症免疫疗法并不能改变由肿瘤相关巨噬细胞创造的免疫抑制肿瘤微环境，而本文研究者提供了一种新型策略，其能够使得患者对免疫疗法的反应最大化并且从根本上能够消灭肿瘤。

今年5月份发表在国际杂志Cancer Discovery上的一项研究报告中，研究者Varner的研究团队通过对动物模型研究发现，阻断肿瘤相关巨噬细胞中的PI3Kγ就能够刺激免疫反应并且抑制胰腺导管腺癌(PDAC)引发的肿瘤细胞的侵袭、转移以及纤维化疤痕。在人类机体中，胰腺导管腺癌是一种非常常见的恶性胰腺癌，目前临床对此类癌症束手无策，尽管在美国该疾病是第12大常见类型的癌症，但胰腺癌却是第四大癌症相关死亡的主要原因。Megan M. Kaneda博士指出，胰腺导管腺癌是所有实体瘤患者中5年生存率最差的，因此开发新型疗法迫在眉睫。

去年12月发表在Cancer Discovery上的另外一篇研究报告中，研究者Varner及其同事通过对动物模型研究揭示了如何阻断B细胞和肿瘤相关巨噬细胞之间的交联来抑制胰腺导管腺癌的生长，并且改善标准化疗的作用效果。研究人员在文章中报告说，抑制Bruton酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase)就能够恢复T细胞依赖性的抗肿瘤免疫反应，这种酪氨酸激酶在B细胞和巨噬细胞的功能上扮演着重要的角色；换句话说，Bruton酪氨酸激酶能够再度激活受检测小鼠机体中的天然适应性免疫反应。

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