Adv Sci：重庆医科大学柳满然团队发现乳腺癌恶性增殖的调控新机制

精确调节核输出对于维持mRNA稳态和影响肿瘤进展至关重要。然而，尚不清楚控制核mRNA输出的发生机制。

2024年4月16日，重庆医科大学柳满然团队在Advanced Science 在线发表题为“HnRNPA2B1 ISGylation Regulates m⁶A-Tagged mRNA Selective Export via ALYREF/NXF1 Complex to Foster Breast Cancer Development”的研究论文，该研究表明乳腺癌（BC）中缺氧长无编码RNA（lncRNA前列腺癌相关转录物6（PCAT6））的增加提高了m⁶A修饰的mRNA核输出，增强乳腺癌干细胞（BCSCs）的干性和多柔比星耐药性。临床上，缺氧PCAT6与恶性BC特征和不良预后相关。从机制上讲，PCAT6作为干扰素刺激基因15（ISG15）和异质核糖核蛋白A2/B1（hnRNPA2B1）之间的支架，导致hnRNPA2B1的ISGyl化，从而保护hnRNPA2B1免受泛素化介导的蛋白酶体降解。

有趣的是，作为m⁶A阅读子，hnRNPA2B1通过Aly/REF输出因子（ALYREF）/核RNA输出因子1（NXF1）复合物选择性介导m⁶A修饰的mRNA核输出，从而促进干细胞相关基因的表达。敲低HnRNPA2B1或抑制mRNA输出可降低与干性维持相关的核m6A修饰的mRNA的核输出，从而抑制BCSCs的自我更新，有效提高多柔比星治疗效果。上述发现证明m⁶A修饰的mRNA核输出在BC进展中的关键作用，强调抑制m⁶A标记的mRNA及其核输出是增强癌症化疗效果的潜在治疗策略。

乳腺癌（BC）是全球女性中最常见的恶性肿瘤。随着每年发病率的增加，对女性健康构成重大威胁。尽管在手术、放疗、化疗、内分泌治疗和免疫治疗方面取得了一定进展，但许多BC患者仍存在治疗耐药性，导致治疗失败或疾病复发。乳腺癌干细胞（BCSC）是肿瘤细胞的一个亚群，通过不对称的细胞分裂进行增殖和分化，是导致治疗耐药性的主要原因。因此，加强对治疗耐药性与BCSCs干性维持之间调控机制的理解对于改善BC治疗结果至关重要。

实体瘤中常见的缺氧微环境通过基因表达调控、翻译后修饰和代谢改变等多种机制影响耐药性。肿瘤缺氧通过缺氧诱导因子（HIF）和其他信号通路（如Notch、Wnt和JAK-STAT）增强癌症干细胞（CSCs）的干性特征，但尚不清楚缺氧是否通过诱导干性来增强化疗耐药性。该团队之前的研究确定了与缺氧相关的lncRNA，如新型缺氧lncRNAKB-1980E6.3，通过稳定c-MYCmRNA来维持BCSCs的干性。作者发现缺氧诱导的lncRNAPCAT6表达、BCSC干性和BC耐药性之间存在很强的相关性，探索特定的分子机制对于研究缺氧介导的耐药性至关重要。

高水平的缺氧 lncRNA PCAT6 与乳腺癌恶化和化疗耐药性有关（摘自Advanced Science ）

LncRNA在调节蛋白质功能方面起着至关重要的作用，如调节活性、改变定位和在亚细胞结构中形成RNA-蛋白质复合物，其通过调控翻译后修饰（如泛素化、磷酸化和乙酰化）来影响癌症进展。然而，对lncRNAs与泛素化修饰（包括SUMO化、neddyl化和ISG化）之间的相互作用机制仍知之甚少，揭示lncRNA在蛋白质修饰中的作用可以更深入了解肿瘤发展和细胞干性。

高效的遗传信息传递依赖于从细胞核精确输出mRNA及其严格调控。恶性癌细胞增殖需要从细胞核中快速而稳健地输出RNA编码蛋白，输出机制为mRNA输出因子（包括识别接头和转运因子）促进mRNA快速通过核包膜通道。最近的研究强调了mRNA输出因子失调对人类癌症产生的重要影响，如BC细胞中输出衔接子hTREX84的表达升高可增强mRNA输出和细胞增殖，核PI3K信号转导通过ALYREF介导的mRNA输出功能协调细胞增殖。此外，RNA修饰（特别是N⁶-甲基腺苷（m⁶A））对RNA生物学（包括mRNA输出）至关重要，如m⁶A依赖性mRNA核输出对神经和破骨细胞分化至关重要。然而，恶性肿瘤中m⁶A依赖性mRNA核输出的机制仍难以捉摸。作者观察到修饰m⁶A的mRNA在恶性BC细胞中的不同分布，证明了m⁶A修饰在mRNA核输出中的潜在作用，表明m⁶A介导的mRNA核输出驱动癌症发生和治疗耐药性。

CSC相关的m⁶A修饰RNA核输出对BCSC增殖至关重要（摘自Advanced Science ）

该研究发现缺氧lncRNAPCAT6在BC中高表达，且与BC的恶性进展和化疗耐药性密切相关。ISG15介导的hnRNPA2B1的ISG糖基化促进hnRNPA2B1蛋白的稳定性和上调，对BC在缺氧下的恶性增殖至关重要。有趣的是，ISGylated-hnRNPA2B1以m⁶A依赖性方式，通过ALYREF/NXF1复合物控制mRNA的核输出，尤其是CSC相关mRNA的核输出，在BCSC干性维持和多柔比星耐药性中发挥重要作用。m⁶A抑制剂STM2457联合抗PCAT6或hnRNPA2B1的shRNA靶向BC细胞有效抑制了m⁶A修饰mRNA的核输出并改善BCSCs的恶性表型。上述发现有助于理解肿瘤进展、化疗耐药和m⁶A修饰mRNA在BC中的病理生物学作用。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202307639