恩替卡韦部分应答及耐药慢乙肝患者联合ADV治疗1例

　　患者情况介绍 患者男性，52岁，2011年3月因乏力1个月，来我院就诊。体格检查显示神志清楚，面色晦暗；皮肤、黏膜无黄染，肝掌阳性；腹平软，无压痛，肝肋下未及，脾肋下1.0 cm。彩超示脾脏肿大（最大径14.67 cm，宽度5.29 cm）。实验室检查：HBV DNA 1.93×106 copies/ml。ALT 147 U/L，AST 53 U/L，总胆红素（TBIL）13.9 μmol/L，白蛋白（ALB）43.1 g/L，血清甲胎蛋白（AFP）3.65 ng/ml。HBsAg（+），HBeAg（+），HBcAb（+）。患者既往抗病毒治疗史：2007年诊断为CHB，HBV DNA 9.42×107 copies/ml，开始用拉米夫定治疗，9个月后因病毒学突破加用某国产ADV片剂治疗，HBV DNA水平保持在5 log，1年后自行停药。2009年2月因疲乏加重、黄疸再次就诊，HBV DNA升至2.91×108 copies/ml，使用ETV治疗26个月，HBV DNA一直未发生阴转。检测基因耐药发现rtL180M（+）、rtM204V （+）、rtS202G（+）。

　　分析:该患者下一步如何调整治疗方案？ 该患者对ETV部分应答，且经耐药检测发现已出现ETV耐药。对于这类患者，国内外指南均推荐联合ADV治疗。

　　治疗方案及结果 患者在ETV的基础上加用原研ADV治疗，3个月后ALT复常，HBV DNA下降至1.9×105 copies/ml，治疗6个月，HBV DNA下降到3.64×104 copies/ml，21个月后获得HBV DNA阴转（图）。

　　治疗体会及讨论 对于ETV治疗部分应答或耐药的患者，联合ADV是一种有效的治疗方案。2012年更新的亚太肝脏研究学会（APASL）共识性声明和欧洲肝脏研究学会（EASL）临床实践指南也推荐ETV耐药患者加用ADV联合治疗。该患者在治疗过程中持续HBV DAN未阴转，可能与之前的拉米夫定经治史有关，如果患者在一开始就选择联合治疗方案或在ETV治疗早期应答不佳时就及早联合治疗，可能就不一定会发生耐药，患者的预后可能会更好。

　　■ 专家点评

　　第三军医大学西南医院 王宇明

　　ADV+ETV联合方案有效治疗ETV耐药已被多项临床研究证实。国内外CHB防治指南也同样推荐ETV耐药患者及早联合ADV治疗。本病例通过联合ADV挽救治疗，获得了良好应答。然而，如果临床中能早期进行预测和评估， ETV耐药是能够避免的。

　　首先，该患者曾使用过拉米夫定治疗，而且不规范停药。在复发就诊时，如能对患者的治疗史进行评估，并充分考虑拉米夫定经治患者无论有无耐药，都会显著增加ETV耐药风险，在开始治疗时就选择联合治疗，耐药可能被有效避免。其次，该患者经ETV治疗48周后，HBV DNA仍未转阴。此时如注意到应答不佳，考虑早期联合治疗，也可避免病毒学突破及生化学突破的发生。近期陆续有研究报道ETV治疗早期应答不佳对长期疗效影响的研究，显示ETV治疗48周时部分应答者3年持续病毒抑制疗效和HBeAg血清学应答率均显著降低，且疾病进展率明显增加（Aliment Pharmacol Ther 2012; 35: 1326）。因此，临床需要早期干预。研究显示，ETV部分应答的患者采用ETV 1.0 mg/d治疗48周仅22% HBV DNA转阴[J Clin Gastroenterol. 2013;47(5):461]；而采用ETV+ADV联合治疗16.43个月后，77.27% 的患者可获得HBV DAN阴转（AASLD 2011年会摘要：1465）。因此，在临床实践中，医生应根据早期应答评估，对应答不佳的患者及时加用ADV联合治疗，以期提高疗效，减少耐药发生。