羟氯喹通过抑制PI3K/Akt信号通路缓解肾间质纤维化

CKD是一个世界性的公共卫生问题，成人患病率约为13.4%。肾间质纤维化是进行性CKD的关键预测因子，与eGFR相比，被认为是进展的优越预测因子。肾小管间质纤维化的特征是细胞外基质（ECM）的过度积累和沉积，最终导致肾功能终末期肾病（ESRD）的进行性丧失。然而，没有有效的治疗解决方案来减缓肾纤维化的发展。因此，临床上迫切需要安全有效的药物治疗肾纤维化进展。羟氯喹（HCQ）已被证明具有抗炎作用和免疫调节作用。最近，研究人员发现，HCQ可以通过抑制NF-kB和ERK1/2信号通路来减弱肺纤维化。然而，HCQ在肾纤维化治疗中的确切分子机制尚不清楚。

在这项研究中，研究者通过结合网络药理学和生物信息学，系统地阐明了HCQ在肾纤维化中的潜在作用机制。首先，利用网络药理学阐明HCQ治疗肾纤维化的潜在靶基因。此外，基于网络药理学研究了HCQ是否可能通过PI3K / AKT信号通路抑制了肾纤维化的进展，并通过体内和体外实验进行了验证。而且，还发现HCQ减少了肾纤维化过程中炎症因子的释放和细胞凋亡。

网络药理学阐明了肾纤维化中的HCQ潜在靶点和信号通路：

方法：将C57BL / 6 J小鼠随机分为三组（假组，UUO组和UUO + HCQ组（20mg / kg））。进行HE和Masson染色以评估肾组织损伤和纤维化，以及蛋白质印迹用于评估上皮-间充质转化 （EMT）、细胞外基质 （ECM）、PI3K/AKT 和 NF-κB 相关蛋白的表达。采用PCR和TUNEL检测炎症因子和细胞凋亡。用TGF-β1处理的HK-2细胞用于体外实验。

HCQ缓解体内和体外实验中的纤维化：

结果：HCQ可能对通过122个靶基因介导的肾纤维化具有潜在的治疗作用，并且基于网络药理学的京都基因百科全书和这些基因的基因组通路被富集用于PI3K / AKT信号传导。接受HCQ的UUO小鼠表现出比UUO小鼠少得多的肾小管损伤。HCQ治疗还使UUO肾脏中的EMT和TGF-β1处理的肾小管上皮细胞变钝，并减轻了ECM在肾脏组织中的沉积。此外，HCQ治疗减少了UUO诱导的炎症和凋亡。在机制上，HCQ处理抑制了PI3K / Akt和NF-kB通路的激活。

HCQ减少了UUO肾脏中的细胞凋亡和炎症过程：

综上所述，研究者首先阐明了羟氯喹通过基于网络药理学抑制PI3K / Akt信号通路来缓解肾间质纤维化，并通过实验验证。此外，HCQ还通过抑制NF-KB途径和调节免疫炎症反应和凋亡来减弱肾纤维化和EMT过程，最终改善UOO诱导的CKD小鼠肾损伤。此研究为HCQ治疗肾纤维化以及CKD的管理和预防提供了基础。然而，还需要进一步的研究来验证HCQ在治疗肾纤维化方面的安全性和有效性。

参考文献：Li D, Yu K, Feng F, Zhang Y, Bai F, Zhang Y, Sun N, Fan J, Liu L, Yang H, Yang X. Hydroxychloroquine alleviates renal interstitial fibrosis by inhibiting the PI3K/Akt signaling pathway. Biochem Biophys Res Commun. 2022 Jun 25;610:154-161. doi: 10.1016/j.bbrc.2022.04.058. Epub 2022 Apr 15. PMID: 35462097.