双联抗血小板药物时限争议仍未终结---DAPT研究解读

DAPT研究详细见：JAMA：新的临床预测工具可预测患者PCI后1年双重抗血小板治疗的危害和益处

一、支持缩短DAPT的临床证据

历经近40年不断开拓与革新，PCI领域已从单纯球囊扩张时代进展到新一代药物洗脱支架（Drug Eluting Stent，DES）时代。尽管支架技术和工艺不断改进，支架内血栓仍是PCI术后主要的不良心血管事件。DAPT是减少支架内血栓的发生的主要治疗手段，但有关DAPT时程目前仍争议不断。2011年美国ACC/AHA经皮冠状动脉介入治疗指南推荐，对于ACS和稳定冠心病患者，PCI术后（BMS或DES）均推荐P2Y12受体抑制剂（普拉格雷、替格瑞洛或氯吡格雷）联合阿司匹林治疗至少12个月（I类推荐，证据级别: B）的DAPT策略[1]。然而，该推荐的临床证据主要源于BMS时代和第一代DES时代的观察性研究[2]。伴随技术进步，新一代DES成为目前临床应用主流。新一代DES在支架平台和性能方面明显改进。与第一代DES使用雷帕霉素或紫杉醇作为药物涂层不同，新一代DES的药物涂层为雷帕霉素的衍生物依维莫司；而且新一代DES支架壁更薄，生物相容性更佳，从而使支架覆盖处再内皮化过程加速又不使其瘢痕过快增生，具有进一步减少支架内再狭窄和晚期支架内血栓的潜在优势。Nick等[3]通过入选了5363名患者的前瞻性队列随访4年发现，与第一代DES比较，依维莫司洗脱支架(EES)支架发生支架内血栓的风险更低。2012年的一项混合治疗的比较性meta分析纳入了76项随机试验(随访超过100,000患者年)，分析比较了任意2种DES(SES、PES、EES、E-ZES或R-ZES)的结局，EES在所有DES中支架内血栓形成的风险最低[4]。基于以上证据，加之新型P2Y12抑制剂的不断广泛应用，探索缩短DAPT疗程有效性和出血风险更低势在必行。

迄今为止，多项有关新一代DES应用缩短DAPT疗程的非劣效性RCT研究（EXCELLENT，[5]RESET，[6]OPTIMIZE，[7]SECURITY，[8]和ISAR-SAFE[9]，）结果公布。John通过对这5项包含12,078名患者的RCT进行分析显示，与12月的标准DAPT疗程比较，3~6月的PCI术后DAPT治疗在死亡（比值比：1.17, 95％置信区间：0.85~1.63）、主要出血（比值比：1.65, 95％置信区间：0.97~1.82）、心梗（比值比：0.87, 95％置信区间：0.65~1.18）、支架内血栓（比值比：0.87, 95％置信区间：0.49~1.55）和主要终点事件（比值比：0.96, 95％置信区间：0.80~1.16）等方面无明显差异；Khaled等[10]对7项有关新一代DES应用缩短DAPT疗程的非劣效性RCT研究(前述5项加ITALIC[11]和PRODIGY[12])进行荟萃分析显示，对于植入新一代DES患者，缩短的DAPT疗程明显减轻患者出血风险，而死亡、心梗和支架内血栓风险无明显增加。通过前述两项荟萃分析研究可以看出，缩短的DAPT治疗与标准的12月DAPT治疗具有同样的有效性，而且患者出血风险更低。所以，对于出血高危而缺血事件低危的冠心病患者，植入新一代DES后DAPT治疗6月是可行的。

二、 支持延长DAPT的临床证据

同时，我们也应该注意到，即使应用新一代DES，PCI术1年以后，每年仍有2~4％的靶病变失败（Target Lesion Failure，TLF）风险[13, 14]。那么，延长DAPT治疗是否可以进一步减少TLF风险呢？近年来，有关支持延长DAPT时程的研究结果也在不断涌现。2014年AHA年会上公布了具有里程碑意义的DAPT研究结果[15]。DAPT研究为一项国际性多中心、随机、安慰剂对照双盲研究，旨在探讨PCI术后延长DAPT治疗的风险和获益。该研究入选了9961名PCI术后完成了标准DAPT治疗12月患者，随机分为继续DAPT治疗18个月和单用阿司匹林抗血小板治疗组。研究发现，延长DAPT治疗18个月与对照组比较明显降低患者支架内血栓（风险比：0.29,95％置信区间0.17~0.48）、主要不良心脑血管事件（风险比：0.71,95％置信区间0.59~0.85）和心肌梗死（风险比：0.47, 95％置信区间0.37~0.61）风险，但是发生出血风险明显增加（风险比：1.61, 95％置信区间1.21~2.16）。同时，DAPT研究中意外发现，延长DAPT治疗增加患者发生非心血管死亡风险（0.62％比0.28％）。这可能与该组患者入选前肿瘤发病率较高有关，但在post-hoc分析中，如果排除了这部分患者，两组死亡率无明显差异。[15]虽然曾有报导普拉格雷增加患者肿瘤风险，[16]但截至目前并无氯吡格雷增加肿瘤风险的报道，FDA与2015年发文证实氯吡格雷无增加肿瘤风险。而且在本研究中未发现普拉格雷增加肿瘤风险。所以，对于缺血事件高危，而出血风险低危患者，延长DAPT可能使这部分患者获得更大获益。

需要指出的是DAPT研究中排除了高危患者，有学者质疑该研究人群中不良心血管事件风险偏低。DAPT研究也排除了低依从性患者，ARCTIC-Interruption研究发现延长DAPT治疗患者低依从性降低，这可能导致临床实践中，30月DAPT治疗患者获益减少。该研究中发现，过早停用噻吩并吡啶明显增加支架内血栓风险。所以，临床医生在解读DAPT研究结果时应该注意到前文提及的研究局限性。综上所述，DAPT研究发现对植入DES的患者，不论DES支架种类或噻吩并吡啶的种类，延长DAPT超过1年都能够降低患者缺血事件发生的风险，但出血事件会抵消这种临床获益。

2015年，PEGASUS研究的发表，无疑也为延长DAPT时程提供了新的证据[17]。该研究为随机双盲安慰剂对照研究，入选心肌梗死后1~3年具有高缺血风险患者随机分为DAPT治疗组(替格瑞洛60mg或90mg每日两次)和阿司匹林单药抗血小板治疗组，平均治疗期为33个月。结果显示，与阿司匹林单药治疗比较， DAPT治疗明显降低主要复合终点事件（心血管死亡，心梗和卒中）风险，但增加患者主要出血风险。通过亚组分析发现，对于入选前DAPT治疗无中断或者中断小于1月患者，延长DAPT治疗获益最大，而对于入选前DAPT治疗中断大于1年的患者无明显获益。所以，通过PEGASUSA研究可以看出，对于既往ACS合并缺血事件高危患者，尤其是缺血风险大于出血风险患者，替格瑞洛为基础的延长DAPT治疗是可以获益的。另外，ACC 2016公布的PEGASUS-TIMI 54 PAD亚组[18]和PEGASUS-TIMI 54 DM亚组[19]研究进一步显示，对于既往有MI病史、合并周围血管病或糖尿病的稳定型冠心病患者，延长DAPT治疗可能实现更多获益。

同样的，John等也对近年发表的有关PCI术后延长DAPT治疗的6项RCT（DES LATE[20]，PRODIGY[21]，ARCTIC[22]，ITALIC[11]，DAPT[15]，OPTIDUAL[23]）进行荟萃分析。DAPT持续18~48月与6~12月比较，降低心梗（比值比：0.67, 95％置信区间：0.47~0.95）和支架内血栓风险（比值比：0.42, 95％置信区间：0.24~0.74）但增加主要出血（比值比：1.58, 95％置信区间：1.20~2.09）风险，而全因死亡无明显差异（比值比：1.14, 95％置信区间：0.92~1.42）。通过风险获益分析发现对于1000名使用延长DAPT策略的PCI术后患者，延长DAPT一年可以减少3例支架内血栓和6例心梗患者，但增加5例出血患者。所以，对于植入新一代DES患者，延长DAPT治疗时间可减少缺血事件的发生，但这种益处可能被出血风险增加而抵消。

最新指南建议

通过以上近年公布的临床证据可以看出，有关植入DES后DAPT疗程的仍然争议很大。2016年ACC年会上，结合最新临床证据，ACC联合美国心脏学会(AHA)联合发布了冠心病患者双联抗血小板治疗(DAPT)指南更新。主要推荐内容如下：      

稳定型缺血性心脏病患者 PCI 术后 DAPT 推荐时间

1. 稳定型缺血性心脏病（SIHD ）患者BMS植入术后，氯吡格雷为基础的DAPT 治疗不少于 1 月。（I 级）

2. SIHD 患者药物支架DES植入术后，氯吡格雷为基础的DAPT 治疗不少于 6 月。（I 级）

3. 植入BMS或DES的SHID患者，对DAPT治疗耐受性良好，未发生出血并发症，且无出血高危风险，则BMS患者DAPT中氯吡格雷持续1个月以上或DES患者DAPT中氯吡格雷持续6个月以上是合理的（IIb级）

4．SIHD 患者 DES 植入术后 DAPT 治疗，患者若有高危出血风险或者有明显出血，推荐治疗 3 月后中断 P2Y12 抑制剂的使用。（IIb 级）

ACS 患者 PCI 术后 DAPT 治疗时间

1. BMS 或者 DES 植入的 ACS 患者 DAPT 治疗，推荐服用 P2Y12 抑制剂至少 12 个月。（I 级）

2. 冠脉支架植入术后的 ACS 患者的 DAPT 治疗中，若患者出血风险不高且无出血并发症，推荐大于 12 个月的 DAPT 治疗。（IIb 级）

3. 药物支架植入术后行 DAPT 治疗的 ACS 患者，如果患者具有高出血风险或合并重度出血并发症，推荐 DAPT 治疗 6 个月后中断 P2Y12 抑制剂治疗。（IIb 级）

DAPT的个体化治疗

从上述最新公布的DAPT指南可以看出，关于PCI术后DAPT治疗时程并不存在“one size fits all”（一概而论）的治疗策略，延长DAPT治疗减少患者缺血风险，缩短DAPT治疗减少患者出血风险，这其实是一个权衡（tradeoff）的问题。加强抗血小板治疗和延长DAPT时必须结合患者的临床、实验室、解剖和遗传等因素，权衡缺血风险降低与出血风险增加情况，综合考虑治疗的获益/风险比及患者意愿进行个体化选择DAPT治疗方案。2015年DAPT研究组发布了一组新的评分系统-DAPT评分系统[24]，旨在为个体化选择DAPT治疗时程提供有效工具。与以往的CRUSADE评分系统不同，DAPT评估系统（表1）侧重于评估DAPT时程。从评分表中可以看出，老龄是患者出血的主要风险，而心梗或PCI病史、支架直径＜3 mm、充血性心力衰竭或EF ＜ 30％ 和就诊时心梗等是患者发生缺血的主要预测因子。在此评分系统中，如果DAPT评分≥2分，延长DAPT时程可能使患者获益，若DAPT评分＜2分患者出血风险较高，延长DAPT治疗可能增加患者出血风险。而且其预测效能通过RROJECT研究队列得到外部验证。但是，该模型对缺血和出血风险的区分能力一般，而且其他可能增加出血风险的变量比如既往出血史、入院贫血、口服抗凝药并未纳入该模型。

尽管DAPT评分系统存在一定的局限性，尚需更多研究验证其预测效能。可以肯定的是该系统无疑为临床医生制定个体化DAPT治疗方案提供了有效工具，能够较为精确地预测个体患者的风险获益比，把临床中的复杂问题简单化。这一点在对DAPT研究心梗患者亚组分析中得到验证[25]。首先，该研究发现心梗病史是未来发生缺血事件的独立预测因子，延长DAPT治疗可以减少缺血事件发生，但增加出血事件发生。而通过DAPT评分系统，可以区分出有心梗病史但DAPT低分患者和无心梗病史但DAPT高分患者，客观个体化地选择DAPT治疗时程，增加缺血获益减少出血风险。

总结和未来展望

通过对当前临床试验和指南的回顾，可以看出DAPT时程目前仍存在较大争议，“one size fits all”（一概而论）的治疗策略并不存在。对于低缺血风险患者，小于等于6月的DAPT治疗与12月的DAPT治疗同样安全有效。而对于高缺血风险低出血风险患者，大于12月的DAPT治疗可能增加患者获益。临床实践中应基于支架类型和个体风险制定DAPT治疗方案[26]。未来，随着支架、药物和技术进步，有关DAPT时程也将会不断革新。

参考文献 

[1] LEVINE G N, BATES E R, BLANKENSHIP J C, BAILEY S R, BITTL J A, CERCEK B, CHAMBERS C E, ELLIS S G, GUYTON R A, HOLLENBERG S M, KHOT U N, LANGE R A, MAURI L, MEHRAN R, MOUSSA I D, MUKHERJEE D, NALLAMOTHU B K, TING H H. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention: utive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions [J]. Catheterization and cardiovascular interventions : official journal of the Society for Cardiac Angiography & Interventions, 2012, 79(3): 453-495.

[2] BITTL J A, BABER U, BRADLEY S M, WIJEYSUNDERA D N. Duration of Dual Antiplatelet Therapy: A Systematic Review for the 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines [J]. J Am Coll Cardiol, 2016, DOI:10.1016/j.jacc.2016.03.512.

[3] VAN BOVEN N, WINDECKER S, UMANS V A, VAN DOMBURG R T, KARDYS I, AKKERHUIS K M, VAN GEUNS R J, SERRUYS P W, MAGRO M, RABER L, BOERSMA E. Stent thrombosis in early-generation drug-eluting stents versus newer-generation everolimus-eluting stent assorted by LVEF [J]. Heart, 2015, 101(1): 50-57.

[4] BANGALORE S, KUMAR S, FUSARO M, AMOROSO N, ATTUBATO M J, FEIT F, BHATT D L, SLATER J. Short- and long-term outcomes with drug-eluting and bare-metal coronary stents: a mixed-treatment comparison analysis of 117 762 patient-years of follow-up from randomized trials [J]. Circulation, 2012, 125(23): 2873-2891.

[5] GWON H C, HAHN J Y, PARK K W, SONG Y B, CHAE I H, LIM D S, HAN K R, CHOI J H, CHOI S H, KANG H J, KOO B K, AHN T, YOON J H, JEONG M H, HONG T J, CHUNG W Y, CHOI Y J, HUR S H, KWON H M, JEON D W, KIM B O, PARK S H, LEE N H, JEON H K, JANG Y, KIM H S. Six-month versus 12-month dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents: the Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting (EXCELLENT) randomized, multicenter study [J]. Circulation, 2012, 125(3): 505-513.

[6] KIM B K, HONG M K, SHIN D H, NAM C M, KIM J S, KO Y G, CHOI D, KANG T S, PARK B E, KANG W C, LEE S H, YOON J H, HONG B K, KWON H M, JANG Y. A new strategy for discontinuation of dual antiplatelet therapy: the RESET Trial (REal Safety and Efficacy of 3-month dual antiplatelet Therapy following Endeavor zotarolimus-eluting stent implantation) [J]. J Am Coll Cardiol, 2012, 60(15): 1340-1348.

[7] FERES F, COSTA R A, ABIZAID A, LEON M B, MARIN-NETO J A, BOTELHO R V, KING S B, 3RD, NEGOITA M, LIU M, DE PAULA J E, MANGIONE J A, MEIRELES G X, CASTELLO H J, JR., NICOLELA E L, JR., PERIN M A, DEVITO F S, LABRUNIE A, SALVADORI D, JR., GUSMAO M, STAICO R, COSTA J R, JR., DE CASTRO J P, ABIZAID A S, BHATT D L. Three vs twelve months of dual antiplatelet therapy after zotarolimus-eluting stents: the OPTIMIZE randomized trial [J]. Jama, 2013, 310(23): 2510-2522.

[8] COLOMBO A, CHIEFFO A, FRASHERI A, GARBO R, MASOTTI-CENTOL M, SALVATELLA N, OTEO DOMINGUEZ J F, STEFFANON L, TARANTINI G, PRESBITERO P, MENOZZI A, PUCCI E, MAURI J, CESANA B M, GIUSTINO G, SARDELLA G. Second-generation drug-eluting stent implantation followed by 6- versus 12-month dual antiplatelet therapy: the SECURITY randomized clinical trial [J]. J Am Coll Cardiol, 2014, 64(20): 2086-2097.

[9] SCHULZ-SCHUPKE S, BYRNE R A, TEN BERG J M, NEUMANN F J, HAN Y, ADRIAENSSENS T, TOLG R, SEYFARTH M, MAENG M, ZRENNER B, JACOBSHAGEN C, MUDRA H, VON HODENBERG E, WOHRLE J, ANGIOLILLO D J, VON MERZLJAK B, RIFATOV N, KUFNER S, MORATH T, FEUCHTENBERGER A, IBRAHIM T, JANSSEN P W, VALINA C, LI Y, DESMET W, ABDEL-WAHAB M, TIROCH K, HENGSTENBERG C, BERNLOCHNER I, FISCHER M, SCHUNKERT H, LAUGWITZ K L, SCHOMIG A, MEHILLI J, KASTRATI A. ISAR-SAFE: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of 6 vs. 12 months of clopidogrel therapy after drug-eluting stenting [J]. Eur Heart J, 2015, 36(20): 1252-1263.

[10] ZIADA K M, ABDEL-LATIF A, CHARNIGO R, MOLITERNO D J. Safety of an abbreviated duration of dual antiplatelet therapy (6 months) following second-generation drug-eluting stents for coronary artery disease: A systematic review and meta-analysis of randomized trials [J]. Catheterization and Cardiovascular Interventions, 2016, 87(4): 722-732.

[11] GILARD M, BARRAGAN P, NORYANI A A, NOOR H A, MAJWAL T, HOVASSE T, CASTELLANT P, SCHNEEBERGER M, MAILLARD L, BRESSOLETTE E, WOJCIK J, DELARCHE N, BLANCHARD D, JOUVE B, ORMEZZANO O, PAGANELLI F, LEVY G, SAINSOUS J, CARRIE D, FURBER A, BERLAND J, DARREMONT O, LE BRETON H, LYUYCX-BORE A, GOMMEAUX A, CASSAT C, KERMARREC A, CAZAUX P, DRUELLES P, DAUPHIN R, ARMENGAUD J, DUPOUY P, CHAMPAGNAC D, OHLMANN P, ENDRESEN K, BENAMER H, KISS R G, UNGI I, BOSCHAT J, MORICE M C. 6- versus 24-month dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents in patients nonresistant to aspirin: the randomized, multicenter ITALIC trial [J]. J Am Coll Cardiol, 2015, 65(8): 777-786.

[12] VALGIMIGLI M, CAMPO G, MONTI M, VRANCKX P, PERCOCO G, TUMSCITZ C, CASTRIOTA F, COLOMBO F, TEBALDI M, FUCA G, KUBBAJEH M, CANGIANO E, MINARELLI M, SCALONE A, CAVAZZA C, FRANGIONE A, BORGHESI M, MARCHESINI J, PARRINELLO G, FERRARI R. Short- versus long-term duration of dual-antiplatelet therapy after coronary stenting: a randomized multicenter trial [J]. Circulation, 2012, 125(16): 2015-2026.

[13] IQBAL J, SERRUYS P W, SILBER S, KELBAEK H, RICHARDT G, MOREL M A, NEGOITA M, BUSZMAN P E, WINDECKER S. Comparison of zotarolimus- and everolimus-eluting coronary stents: final 5-year report of the RESOLUTE all-comers trial [J]. Circ Cardiovasc Interv, 2015, 8(6): e002230.

[14] YAMAJI K, KIMURA T, MORIMOTO T, NAKAGAWA Y, INOUE K, SOGA Y, ARITA T, SHIRAI S, ANDO K, KONDO K, SAKAI K, GOYA M, IWABUCHI M, YOKOI H, NOSAKA H, NOBUYOSHI M. Very long-term (15 to 20 years) clinical and angiographic outcome after coronary bare metal stent implantation [J]. Circ Cardiovasc Interv, 2010, 3(5): 468-475.

[15] MAURI L, KEREIAKES D J, YEH R W, DRISCOLL-SHEMPP P, CUTLIP D E, STEG P G, NORMAND S L, BRAUNWALD E, WIVIOTT S D, COHEN D J, HOLMES D R, JR., KRUCOFF M W, HERMILLER J, DAUERMAN H L, SIMON D I, KANDZARI D E, GARRATT K N, LEE D P, POW T K, VER LEE P, RINALDI M J, MASSARO J M. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents [J]. N Engl J Med, 2014, 371(23): 2155-2166.

[16] WIVIOTT S D, BRAUNWALD E, MCCABE C H, MONTALESCOT G, RUZYLLO W, GOTTLIEB S, NEUMANN F J, ARDISSINO D, DE SERVI S, MURPHY S A, RIESMEYER J, WEERAKKODY G, GIBSON C M, ANTMAN E M. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes [J]. N Engl J Med, 2007, 357(20): 2001-2015.

[17] BONACA M P, BHATT D L, COHEN M, STEG P G, STOREY R F, JENSEN E C, MAGNANI G, BANSILAL S, FISH M P, IM K, BENGTSSON O, OUDE OPHUIS T, BUDAJ A, THEROUX P, RUDA M, HAMM C, GOTO S, SPINAR J, NICOLAU J C, KISS R G, MURPHY S A, WIVIOTT S D, HELD P, BRAUNWALD E, SABATINE M S. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction [J]. N Engl J Med, 2015, 372(19): 1791-1800.

[18] BONACA M P, BHATT D L, STOREY R F, STEG P G, COHEN M, KUDER J, GOODRICH E, NICOLAU J C, PARKHOMENKO A, LOPEZ-SENDON J, DELLBORG M, DALBY A, SPINAR J, AYLWARD P, CORBALAN R, ABOLA M T, JENSEN E C, HELD P, BRAUNWALD E, SABATINE M S. Ticagrelor for Prevention of Ischemic Events After Myocardial Infarction in Patients With Peripheral Artery Disease [J]. J Am Coll Cardiol, 2016, 67(23): 2719-2728.

[19] BHATT D L, BONACA M P, BANSILAL S, ANGIOLILLO D J, COHEN M, STOREY R F, IM K, MURPHY S A, HELD P, BRAUNWALD E, SABATINE M S, STEG P G. Reduction in Ischemic Events With Ticagrelor in Diabetic Patients With Prior Myocardial Infarction in PEGASUS-TIMI 54 [J]. J Am Coll Cardiol, 2016, 67(23): 2732-2740.

[20] LEE C W, AHN J M, PARK D W, KANG S J, LEE S W, KIM Y H, PARK S W, HAN S, LEE S G, SEONG I W, RHA S W, JEONG M H, LIM D S, YOON J H, HUR S H, CHOI Y S, YANG J Y, LEE N H, KIM H S, LEE B K, KIM K S, LEE S U, CHAE J K, CHEONG S S, SUH I W, PARK H S, NAH D Y, JEON D S, SEUNG K B, LEE K, JANG J S, PARK S J. Optimal duration of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation: a randomized, controlled trial [J]. Circulation, 2014, 129(3): 304-312.

[21] PALMERINI T, BENEDETTO U, BACCHI-REGGIANI L, DELLA RIVA D, BIONDI-ZOCCAI G, FERES F, ABIZAID A, HONG M K, KIM B K, JANG Y, KIM H S, PARK K W, GENEREUX P, BHATT D L, ORLANDI C, DE SERVI S, PETROU M, RAPEZZI C, STONE G W. Mortality in patients treated with extended duration dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation: a pairwise and Bayesian network meta-analysis of randomised trials [J]. Lancet (London, England), 2015, 385(9985): 2371-2382.

[22] COLLET J P, SILVAIN J, BARTHELEMY O, RANGE G, CAYLA G, VAN BELLE E, CUISSET T, ELHADAD S, SCHIELE F, LHOEST N, OHLMANN P, CARRIE D, ROUSSEAU H, AUBRY P, MONSEGU J, SABOURET P, O´CONNOR S A, ABTAN J, KERNEIS M, SAINT-ETIENNE C, BEYGUI F, VICAUT E, MONTALESCOT G. Dual-antiplatelet treatment beyond 1 year after drug-eluting stent implantation (ARCTIC-Interruption): a randomised trial [J]. Lancet (London, England), 2014, 384(9954): 1577-1585.

[23] HELFT G, STEG P G, LE FEUVRE C, GEORGES J L, CARRIE D, DREYFUS X, FURBER A, LECLERCQ F, ELTCHANINOFF H, FALQUIER J F, HENRY P, CATTAN S, SEBAGH L, MICHEL P L, TUAMBILANGANA A, HAMMOUDI N, BOCCARA F, CAYLA G, DOUARD H, DIALLO A, BERMAN E, KOMAJDA M, METZGER J P, VICAUT E. Stopping or continuing clopidogrel 12 months after drug-eluting stent placement: the OPTIDUAL randomized trial [J]. Eur Heart J, 2016, 37(4): 365-374.

[24] YEH R W, SECEMSKY E A, KEREIAKES D J, NORMAND S L, GERSHLICK A H, COHEN D J, SPERTUS J A, STEG P G, CUTLIP D E, RINALDI M J, CAMENZIND E, WIJNS W, APRUZZESE P K, SONG Y, MASSARO J M, MAURI L. Development and Validation of a Prediction Rule for Benefit and Harm of Dual Antiplatelet Therapy Beyond 1 Year After Percutaneous Coronary Intervention [J]. Jama, 2016, 315(16): 1735-1749.

[25] KEREIAKES D J, YEH R W, MASSARO J M, CUTLIP D E, STEG P G, WIVIOTT S D, MAURI L. DAPT Score Utility for Risk Prediction in Patients With or Without Previous Myocardial Infarction [J]. J Am Coll Cardiol, 2016, 67(21): 2492-2502.

[26] CAMENZIND E, BOERSMA E, WIJNS W, MAURI L, RADEMAKER-HAVINGA T, ORDOUBADI F F, SUTTORP M J, AL KURDI M, STEG P G. Modifying effect of dual antiplatelet therapy on incidence of stent thrombosis according to implanted drug-eluting stent type [J]. Eur Heart J, 2014, 35(29): 1932-1948.